[发明专利]制备甲氧基甲基吡啶二甲酸酯的方法

说明书

本发明提供制备式(I)化合物的方法：其中每次出现的R₁是C₁‑C₄烷基；并且R₂是C₁‑C₄烷基。

本申请要求2016年11月21日提交的美国临时申请号62/424,888的优先权，其内容通过引用结合于此。

在整个申请中，引用了各种出版物。这些文献的全部公开内容通过引用结合到本申请中，以便更全面地描述本发明所属领域的现有技术。

技术领域

本主题涉及制备甲氧基甲基吡啶二甲酸酯的有效程序的方法。

背景技术

甲氧咪草烟(Imazamox)是一种内吸性除草剂，通过抑制植物中的乙酰乳酸合酶(ALS)蛋白起作用。式(I)的化合物二烷基-5,6-二甲酸酯-3-烷氧基甲基吡啶

是制备除草活性成分甲氧咪草烟(2-[(RS)-4-异丙基-4-甲基-5-氧代-2-咪唑啉-2-基]-5-甲氧基甲基烟酸)的重要中间体。

从文献中已知不同的制造方法。EP0548532公开了甲基吡啶与卤化剂的反应，以使二卤代产物和溴化铵在甲醇中在氮气回流下持续6小时的反应最小化。US5760239公开了通过使溴化铵与碱在醇存在下在120-180℃的温度和压力下在封闭系统中反应制备2,3-二取代的5-甲氧基甲基吡啶。WO 2010066669描述了由三甲基溴化铵、二甲酯在具有包含MOCH₃、MOH的碱的甲醇/H₂O中制备2,3-二取代的5-甲氧基甲基吡啶，其中反应是在压力下在密闭容器中在75至110℃的温度下。WO 2010055139公开了由2,3-二取代的5-吡啶基甲基与溴反应，然后与三烷基胺反应制备2,3-二取代的5-吡啶基甲基溴化铵。

然而，需要通过改进所述方法的不同步骤来开发更有效的合成途径，并且需要以高产率和转化率改进完全反应的每个步骤。

发明内容

本发明提供制备式(I)化合物的方法：

其中

每次出现的R₁是C₁-C₄烷基；并且

R₂是C₁-C₄烷基，

包含以下步骤：

(i)使二烷基-3-甲基吡啶-5,6-二甲酸酯与过氧单硫酸钾和卤素金属盐反应，得到包含式IIa和/或IIb和/或IIc化合物的混合物：

其中

n＝2并且m＝1(IIa)，n＝1并且m＝2(IIb)，或n＝0并且m＝3(IIc)；

每次出现的R₁是C₁-C₄烷基；并且

X是卤素，

(ii)使步骤(i)中产生的混合物与胺反应，得到式(III)化合物：

其中

每次出现的R₁是C₁-C₄烷基；

Y⁺是