[发明专利]一种具有抗癌作用的化合物及其制备方法和应用

说明书

一种式I结构的化合物及其制备方法和治疗癌症的用途被公开，该化合物对多种癌细胞具有抑制作用，可在体外(肝匀浆和脾匀浆中)经生物学转化为活性药物Linifanib，以更低剂量抑制肿瘤细胞尤其是肝癌细胞的增殖。

技术领域

本发明涉及一种化合物及其制备方法和应用，具体涉及一种在体内选择性转化为更强抗癌活性的化合物及其制备方法和应用。

背景技术

利用抗肿瘤药物选择性地杀伤肿瘤细胞而对正常细胞毒性较小，一直是肿瘤治疗中的难题。近年来兴起的靶向治疗主要针对肿瘤细胞中特定靶点的变异，为肿瘤患者带来了福音。但是靶向治疗也存在受益患者群体小以及用药后迅速耐药等诸多限制。这就迫使生物医药研发必需另辟蹊径，来为更多的患者提供新的治疗方案。

Linifanib是一个多靶点的抗癌化合物，其靶点多为血管新生相关的激酶，对VEGFRs，PDGFRs，CSF-1R和Flt-1/3均有较好的抑制作用。在针对肝癌的大型随机III期临床试验中发现，Linifanib对肝癌患者的TTP(time to progression，疾病进展时间)及ORR(overall response rate，总体应答率)均明显优于肝癌唯一批准的靶向药Sorafenib(TTP5.4月vs 4.0月，ORR 13.0％vs 6.9％)，但是其毒副作用也大于Sorafenib，因此其总体药效并不强于Sorafenib，因而没有通过FDA的审批(J Clin Oncol，2014，33，172-179)。

发明内容

为解决上述问题，本申请将Linifanib或其衍生物通过多碳链与多肽连接在一起，形成化合物Linifanib-Cx-AAy(即本申请式I化合物)，利用PSMA(Prostate-SpecificMembrane Antigen，前列腺特异膜抗原)在实体瘤的肿瘤内皮细胞及部分肿瘤细胞中的高表达，在肿瘤部位特异性地降解Linifanib-Cx-AAy形成有活性的抗癌化合物Linifanib或其衍生物，从而在肿瘤部位特异性地富集抗癌化合物同时降低其全身毒性。

作为本申请的一个方面，本申请提供一种具有式I结构的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶形物：

其中，

A选自(CH₂)_eN(R₇)C(O)N(R₈)(CH₂)_f和CH₂C(O)NR₇，其中e和f独立为0或1，其中各个基团由其左端连接R₃和R₄取代的环；

L为-[C_m(O)(Z)_n(NH)_q]-，其中m,q分别为0或1，n为0～11，p为0～8；Z选自-CR₁₀-，-CR₁₀-O-CR₁₀-，-S-S-，-CR₁₀＝C R₁₀-，-CR₁₀≡CR₁₀-，-Ar，-CO-NH-和-N＝CR₁₀-中的任意一种基团或几种基团以常规方式相连接；

R₁和R₂独立选自氢、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷基、芳氧基、芳氧基烷基、卤基、卤代烷氧基、卤代烷基、杂环基、杂环基烯基、杂环基烷氧基、杂环基烷基、杂环基氧基烷基、羟基、羟基烷氧基、羟基烷基、(NR_aR_b)烷氧基、(NR_aR_b)烯基、(NR_aR_b)烷基、(NR_aR_b)羰基烯基和(NR_aR_b)羰基烷基；