[发明专利]双环[2.2.2]辛烷的合成

说明书

提供的是一种制备某些1,4‑双环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。新的合成步骤涉及在包含钯化合物的过渡金属催化剂的存在下，用氧化剂处理1,4‑二亚甲基环己烷，以提供某些氧代双环[2.2.2]辛烷种类。因此，本发明的方法提供了用于商业生产各种双环[2.2.2]辛烷衍生物的新颖且简化的手段。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年10月19日在35 USC§119(e)(1)下提交的临时申请62/409,928的权益，其全部内容通过引用结合到本文中。

技术领域

本发明涉及有机合成领域。尤其是，涉及制备各种1,4-(取代的)双环[2.2.2]辛烷衍生物的方法。

背景技术

在1-位和/或4-位取代的双环[2.2.2]辛烷有很大的商业利益。参见，例如：(a)Joel G.Whitney,W.A.Gregory,J.C.Kauer,J.R.Roland,Jack A.Snyder,R.E.Benson andE.C.Hermann“Antiviral agents.I.Bicyclo[2.2.2]octan-and–oct-2-enamines”J.Med.Chem.,1970,13,254-60；(b)美国专利号3,546,290；(c)“4-吡啶基和4-(取代的-吡啶基)双环[2.2.2]辛烷-1-胺(4-Pyridyl and 4-(substituted-pyridyl)bicyclo[2.2.2]octane-1-amines)”美国专利号3,367,941；以及(d)双环[2.2.2]酸GPR120调节剂(Bicyclo[2.2.2]Acid GPR120 Modulators)，美国专利申请2016/0039780。

不幸的是，包括双环[2.2.2]辛烷体系在内的各种双环体系的桥头取代基对亲核取代是惰性的。因此，开发制备桥头双环[2.2.2]辛烷衍生物的简单方法是有用的。1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷是特别令人感兴趣的，因为它是制备各种桥头双环[2.2.2]辛烷衍生物的潜在起始原料。举例来说，美国专利号6,649,660教导了各种腺苷受体拮抗剂，这种化合物含有桥头双环[2.2.2]辛烷取代基，其可以由1,4-二乙酰氧基双环[2.2.2]辛烷制备。

双环[2.2.2]辛烷衍生物也作为合成天然产物诸如萜烯和生物碱的重要中间体(参见，例如Org.Biomol.Chem.,2006,4,2304–2312)。它们也是治疗代谢综合征(参见，例如Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,5266–5269)和其它疾病(Org.Biomol.Chem.,2006,4,2304–2312)的治疗剂的重要组成部分。

此外，双环[2.2.2]辛烷二醇和二酸可以用作某些聚合物的专门的单体。参见，例如：(a)G.B.1,024,487；(b)J.Polym.Sci.PartA,2010,Vol.48,pp.2162–2169；(c)美国专利号3,256,241；(d)美国专利号3,081,334；(e)Mol.Cryst.Liq.Cryst.,1981,Vol.66,pp.267-282；(f)J.Polym.Sci.A,1994,Vol 32,pp.2953–2960；以及(g)J.Am.Chem.Soc.1970,Vol 92,pp.1582-1586。