[发明专利]19-去甲C3;3-二取代的C21-N-吡唑基类固醇的晶体

说明书

本发明涉及式(I)的19‑去甲C3,3‑二取代的C21‑吡唑基类固醇，及其结晶固体形式和组合物。本文还公开了制备式(I)的19‑去甲C3,3‑二取代的C21‑吡唑基类固醇的结晶固体形式的方法和使用式(I)的19‑去甲C3,3‑二取代的C21‑吡唑基类固醇或结晶固体形式、其药学上可接受的盐和药学上可接受的组合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年8月23日提交的U.S.S.N.62/378,582的优先权，将其以其整体在此引入作为参考。

背景技术

脑兴奋性(兴奋性)被定义为动物的唤醒水平，是范围从昏迷到惊厥的连续体，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止时，神经元膜具有约-70mV的电势(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电势(电压)是跨越神经元半透膜的离子(K⁺、Na⁺、Cl^-、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突触前泡囊中，并且在神经元动作电位的影响下释放。当释放到突触间隙中时，兴奋性化学递质(例如，乙酰胆碱)将导致膜去极化(电势从-70mV到-50mV的变化)。该作用通过突触后的烟碱受体介导，所述突触后的烟碱受体由乙酰胆碱刺激以增加Na⁺离子的膜渗透性。降低的膜电势以突触后动作电位的形式刺激神经元兴奋性。

在γ-氨基丁酸受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过γ-氨基丁酸(GABA，一种神经递质)介导。GABA对总的脑兴奋性具有深度的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节单独的神经元的兴奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用，促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流入到细胞中。该阴离子水平的细胞内增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太敏感(即，神经元兴奋性的降低)。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性(唤醒水平)越低。

需要新的和改进的类固醇的神经活性晶体形式，其充当脑兴奋性的调节剂，以及用于预防和治疗CNS相关疾病的药剂。本文所述的这种类固醇的结晶形式针对此目的。

发明内容

本发明部分涉及19-去甲(即，C19去甲基)化合物的新的形式(例如，本文所述的某些晶形)。大体上，固体化合物作为药物的功效可通过其包括的固体的性质影响。

因此，在一方面，本文描述了晶体式(I)的化合物:

在此也称为“化合物1”。

在一些实施方案中，化合物1的晶形的溶解形式通过缓慢蒸发、反溶剂添加、缓慢冷却、溶液蒸汽扩散、固体蒸汽扩散、快速蒸发、反向反溶剂添加和水活度实验转化为不同的化合物1的晶形。

在一些实施方案中，化合物1的晶形通过浆液转化转化为不同的化合物1的晶形。

在一些实施方案中，化合物1的固体形式的物理或化学参数根据以下一个或多个分析技术评估：X-射线粉末衍射(XRPD)分析，例如，变温XRPD(VT-XRPD)分析，单晶X-射线晶体学，热重量分析(TGA)，差示扫描量热法(DSC)，核磁共振(NMR)光谱学或固态NMR光谱学，拉曼光谱学，或动态蒸气吸附(DVS)。

在实施方案中，使用从一种或多种前述分析方法获得的参数表征和鉴定每种固体形式：

X射线衍射图以横坐标为2θ(2θ)，纵坐标为峰值强度示出，通过XRPD分析确定。这些图在本文中也称为XRPD图；

通过单晶X射线晶体学确定的固体形式的单晶结构的性质，例如晶胞、晶系和空间群；

计算的结晶形式的XRPD图谱，由单晶X射线晶体学数据确定；