[发明专利]施用神经类固醇以实现脑电图（EEG）爆发抑制的方法

说明书

本公开内容提供了在患者中引发脑电图爆发抑制或脑电图抑制的方法。所述方法包括向所述患者施用制剂，所述制剂包含：D50小于2微米的神经类固醇纳米颗粒和选自羟乙基淀粉、葡聚糖和聚维酮的聚合物表面稳定剂和每1千克患者体重0.1至50mg的神经类固醇。所述神经类固醇可以静脉内、肌肉内、皮下或经口施用。本公开内容还包括连续静脉内施用和静脉内、肌肉内、皮下或经口施用包含每1千克人患者体重0.5mg加奈索酮的连续推注剂量，且两个连续剂量之间的间隔小于30分钟。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请No.62/408,330和2017年4月18日提交的美国临时申请No.62/486,781的优先权，这两个申请通过引用整体并入。

背景技术

孕甾烷类神经类固醇是一类可用作麻醉剂、镇静剂、催眠药和抗惊厥药的化合物。这些化合物的特点是溶解度非常低，这限制了它们的制剂选择。孕甾烷类神经类固醇的可注射制剂是特别理想的，因为这些化合物可用于排除经口施用的临床适应症(例如麻醉)和用于治疗活动性癫痫发作。

癫痫持续状态(status epilepticus，SE)是一种严重的癫痫发作疾病，其中癫痫患者经历癫痫发作持续超过五分钟，或在五分钟内癫痫发作超过一次而且在癫痫发作之间没有恢复。在某些情况下，惊厥性癫痫发作可能持续数天甚至数周。癫痫持续状态在急诊室用常规抗惊厥药治疗。GABA_A受体调节剂如苯并二氮杂(BZ)是一线治疗。对单独BZ无响应的患者通常用麻醉剂或巴比妥酸盐与BZ联合治疗。接受苯并二氮杂和至少一种其他抗癫痫药物的治疗的癫痫持续状态患者中有约23-43％未能响应于治疗，并且被认为是难治性的(Rossetti，A.O.和Lowenstein，D.H.，Lancet Neurol.(2011)10(10)：922-930)。目前这些患者没有良好的治疗选择。难治性癫痫持续状态(refractory statusepilepticus，RSE)患者的死亡率很高，并且大多数RSE患者不能恢复到其RSE前临床状态。大约15％的患者住院治疗，其中SE进展为RSE，甚至进展为超难治性SE(super-refractorySE，SRSE)，其中患者持续或反复癫痫发作24小时或更长时间。这些患者接受麻醉治疗，并定期停止全身麻醉以获得其治疗响应。SRSE与高死亡率和发病率相关。(Shorvon，S.，和Ferlisi，M.，Brain，(2011)134(10)：2802-2818)

另一种严重的癫痫发作疾病是PCDH19女性小儿癫痫，其在美国影响约1,500-3,000名女性。这种遗传性疾病与在生命早期开始的癫痫发作有关，多为可持续数周的局灶性丛集性癫痫发作。PCDH19基因的突变与低水平的别孕烷醇酮(allopregnanolone)有关。患者在丛集期间通常住院并需要IV治疗。

由于其在调节神经元兴奋性中的作用，已知神经类固醇(neurosteroid)(包括加奈索酮(ganaxolone))具有麻醉性质。认为神经类固醇抑制烟碱乙酰胆碱受体，这是全身麻醉药的靶标。

爆发抑制(burst suppression)是一种EEG模式，其特征在于高压电活动时期与无脑活动时期交替。爆发抑制模式存在于具有失活脑状态的人中，例如麻醉或昏迷患者。

存在对用于癫痫发作病症的额外治疗的需要，所述癫痫病症可用实现爆发抑制的药剂治疗。这些癫痫发作病症包括癫痫持续状态、难治性癫痫持续状态、超难治性癫痫持续状态和PCDH19女性小儿癫痫。还需要额外的镇静剂或麻醉剂。本公开内容通过提供可注射孕甾烷类神经类固醇制剂满足了这种需要，并提供了本文所述的其他优点。

发明内容