[发明专利]包含金属源、二硫代氨基甲酸盐和环糊精的组合物

说明书

本发明提供了一类新的二硫代氨基甲酸盐‑金属配合物及其在医药中的用途。本发明还提供了组合和药物组合物，其包含诸如双硫仑的二硫代氨基甲酸盐(或二硫化秋兰姆)和环糊精，以及重金属源。令人惊讶的是，当二硫代氨基甲酸盐/重金属混合物与环糊精组合时，本发明人发现了抗肿瘤效应的协同增强。本发明的化合物和组合特别适用于治疗肿瘤疾病和其他病症。提供了化合物、组合、药物组合物和试剂盒，以及制备本发明的组合的方法。

发明领域

本发明提供了一类新的二硫代氨基甲酸盐-金属配合物及其在医药中的用途。本发明还提供了组合和药物组合物，其包含诸如双硫仑的二硫代氨基甲酸盐(或二硫化秋兰姆)和环糊精，以及重金属源。令人惊讶的是，当二硫代氨基甲酸盐/重金属混合物与环糊精组合时，本发明人发现了抗肿瘤作用的协同增强。本发明的化合物和组合特别适用于治疗肿瘤疾病和其他病症。提供了化合物、组合、药物组合物和试剂盒，以及制备本发明的组合的方法。

描述

癌症是恶性细胞不受控制的生长，是现代医学时代的主要健康问题。虽然一些恶性肿瘤，例如乳腺腺癌和淋巴瘤如霍奇金病，对目前的化疗抗肿瘤药物方案反应相当好，但其他癌症对化疗反应差，特别是黑素瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、前列腺癌和结肠癌。即使是最初化疗敏感的肺部小细胞癌，在缓解后往往会复发，广泛的转移性扩散会导致患者死亡。因此，这些疾病需要更好的治疗方法。

二硫代氨基甲酸盐或二硫化秋兰姆如二硫化四乙基秋兰姆，下文称为双硫仑，是重金属的螯合剂，并且用作治疗剂。例如，双硫仑是多年来用于慢性酒精中毒的厌恶疗法的药物中的活性成分。双硫仑还有可能被用作肿瘤性疾病的治疗(Wickstrom,Danielsson等人，2007，Conticello,Martinetti等人，2012年，Triscott,RosePambid等人，2015)。标题为“Pharmaceutical compositions comprising disulfiram”的第6,288,1 10号美国专利公开了双硫仑抑制血管生成并且可用于治疗血管生成依赖性疾病，包括肿瘤，并且用于防止细胞过度增殖和沿着或围绕医疗装置形成凝块。其全部内容通过引用并入本文。

在表型上，双硫仑诱导细胞凋亡，(Wang，Zhai等人，2011)抑制细胞增殖，并减少血管生成，(Shian，Kao等人，2003)，从而减少侵袭和转移。(Hothi，Martins等人，2012年，Duan,Xiao等人，2014)。这些表型效应的分子机制是复杂的，因为双硫仑似乎可以抑制多个靶标(Trapp，Lee等人，2009；Sauna,Peng等人，2004；Zhao,Xiao等人，2015；Brar,Grigg等人，2004；Yakisich,Siden等人，2001；Chen,Cui等人，2006；Cho,Lee等人，2007；Li,Yang等人，2008；Zhang,Chen等人，2010；Xu,Shi等人，2011；Yip,Fombon等人，2011；Liu,Brown等人，2012；Zha,Chen等人，2014)。这可能是双硫仑在多样化临床前模型中有效的原因，所述临床前模型例如乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、白血病、黑素瘤、神经母细胞瘤、结肠直肠癌、子宫颈腺癌和肺癌(Wang，McLeod等人，2003，Lin,Haffner等人，2011；Ketola,Kallioniemi等人，2012；Morrison,Doudican等人，2010；Lovborg,Oberg等人，2006；Wickstrom,Danielsson等人，2007；Yakisich,Siden等人，2001,Brar,Grigg等人，2004)。