[发明专利]基于TIRC7的实体癌症的诊断和治疗

说明书

本发明涉及包括对生物标志物T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)的分析的用于癌症患者的组合的诊断性和治疗性方法，和根据TIRC7在患者肿瘤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和调节性T细胞(Treg)中的表达将TIRC7作为疗法靶标的用途。具体地，本发明提供了用于将癌症患者分组为两组的方法，其中一组将从TIRC7调节性治疗中受益，并且其中一组是此类疗法的无应答者。此外，本发明提供了用于治疗根据本发明被鉴定为应答者的患者的化合物。因此，本公开提供了经由基于TIRC7解决癌症，特别是实体瘤的免疫逃逸的用于患有各种癌症的患者的真正治疗诊断学方法。

发明领域

本发明涉及包括对生物标志物T细胞免疫应答cDNA 7(TIRC7)的分析的用于癌症患者的组合的诊断性和治疗性方法，和根据TIRC7在患者肿瘤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)和调节性T细胞(Treg)中的表达将TIRC7作为疗法靶标的用途。具体地，本发明提供了用于将癌症患者分组为两组的方法，其中一组将从TIRC7调节性治疗中受益，并且其中一组是此类疗法的无应答者。此外，本发明提供了用于治疗根据本发明被鉴定为应答者的患者的化合物。因此，本公开提供了经由基于TIRC7解决癌症，特别是实体瘤的免疫逃逸的用于患有各种癌症的患者的真正治疗诊断学方法。

描述

2002年癌症的全球发病率、死亡率和患病率的估计显示，新发病例为1090万，死亡人数为760万，并且有2460万人患有癌症[Parkin DM 2005]。目前可用的治疗方法具有局限性，并且治疗成功仅限于患有某些癌症的患者亚群，从而使大量患者具有高治疗未满足需求。因此，新型药物和治疗策略是研究的主要目标；已经探索了抗体与强效细胞毒性剂的缀合物。

特异性靶向由调节性免疫细胞表达的正常自身蛋白的循环T细胞首先在患有癌症的患者中被描述，但也可以在健康个体中被检测到。适应性免疫系统以其区分自身抗原和外来抗原的能力而著称。因此，发现显然缺乏对在调节性免疫细胞中表达的重要自身蛋白(例如IDO、PD-L1和FoxP3)的耐受性的T细胞是非凡的。自身反应性T细胞与调节性免疫细胞反应并消除调节性免疫细胞的能力可以影响被称为抗调节性T细胞(抗Treg)的一般免疫反应。

利用抗Treg进行抗癌免疫治疗意味着除了调节性免疫细胞之外的直接靶向癌细胞。抗Treg为免疫系统提供了另一种水平的免疫调节，并且与参与调整免疫应答的免疫细胞仅作为抑制细胞的观念相矛盾。许多调节机制控制免疫应答的终止，以确保对自身抗原的无应答性或耐受性。然而，预防自身免疫的免疫调节机制可以被癌细胞利用以实现免疫逃逸。Hanahan和Weinberg最近更新版的癌症标志(The Hallmarks of Cancer)中突出了这一现象；现在，“免疫破坏的逃避”被列为癌症的新标志。癌细胞可以直接抑制抗癌免疫机制。此外，癌细胞吸引和/或转化免疫活性细胞以产生和维持免疫允许的微环境。例如，肿瘤细胞可以通过霸占局部调节性T细胞、树突细胞亚型、髓样源性抑制细胞和M2或肿瘤相关巨噬细胞而从免疫监视逃逸。在正常生理条件下，这些免疫细胞参与维持免疫内稳态，但在癌性条件下，它们参与肿瘤周围免疫抑制性微环境的产生。通过表征抑制性T细胞通路并用针对特异性膜蛋白(例如，CTLA-4、PD-1或PD-L1)自身反应性T细胞的单克隆抗体靶向它们已经实现了令人印象深刻的临床应答，所述特异性膜蛋白(例如，CTLA-4、PD-1或PD-L1)自身反应性T细胞特异性识别来源于调节性免疫细胞中表达的蛋白质(例如吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IDO2、色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)、程序性死亡配体1(PD-L1)、血红素加氧酶-1(HO-1)和叉头框蛋白P3(forkhead box P3，Foxp3))的人白细胞抗原(HLA)限制性表位。PD-L1表达可以由炎性微环境中发现的IFN诱导。因此，PD-1及其配体在维持外周耐受性和预防自身免疫方面发挥着核心作用。在多种癌症中，已经描述了在恶性细胞上以及在肿瘤微环境中的其他细胞上的高PD-L1表达。因此，癌细胞利用该系统产生免疫抑制性微环境，这保护它们免受免疫监视。