[发明专利]用DuoCAR治疗癌症的组合物和方法

说明书

本文中提供了新的治疗性免疫治疗组合物，其包含至少两种载体，每种载体编码功能性CAR，因此载体的组合导致两种或更多种不同结合结构域的表达，其中每种载体编码的结合结构域与跨膜结构域和一个或更多个不同的细胞内信号传导基序共价连接；以及在可用于治疗癌症和其他疾病和病症的患者特异性免疫治疗中使用所述组合物的方法。

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.第119(e)节要求于2016年9月2日提交的美国临时专利申请No：62/382,791的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及癌症领域，特别地涉及包含编码功能性嵌合抗原受体的至少两种载体的组合物及在患者特异性免疫治疗中的使用所述组合物的方法。

背景技术

癌症是对人健康最致命的威胁之一。仅在美国，癌症每年就影响近130万新患者，并且是继心血管疾病之后的第二大死因，占死亡的约四分之一。实体瘤是造成这些死亡中的大多数的原因。尽管在某些癌症的医学治疗方面有显著的进展，但是在过去20年里，所有癌症的总体5年生存率仅提高了约10％。癌症或恶性肿瘤以不受控制的方式迅速生长和转移，这使治疗极为困难。现代癌症治疗的困难之一是癌症的活检和诊断与患者的有效治疗之间流逝的时间量。在此期间，患者的肿瘤可能会不受阻碍地生长，使得疾病在实施治疗前进一步进展。这不利地影响了癌症的预后和结局。

嵌合抗原受体(DuoCAR)是包含三个基本单元的杂合分子：(1)细胞外抗原结合基序，(2)连接/跨膜基序，以及(3)细胞内T细胞信号传导基序(Long AH，Haso WM，OrentasRJ.Lessons learned from a highly-active CD22-specific chimeric antigenreceptor.Oncoimmunology.2013；2(4)：e23621)。CAR的抗原结合基序通常在免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)分子的最小结合结构域单链可变片段(single chain Fragmentvariable，scFv)之后形成。还已经工程化改造了替代的抗原结合基序，例如受体配体(即，IL-13已被工程化改造为结合肿瘤表达的IL-13受体)、完整的免疫受体、文库来源的肽和固有免疫系统效应分子(例如NKG2D)。用于CAR表达的替代细胞靶标(例如NK或γ-δT细胞)也在开发中(Brown CE等，Clin Cancer Res.2012；18(8)：2199-209；Lehner M等，PLoSOne.2012；7(2)：e31210)。关于限定最活跃的T细胞群以用CAR载体进行转导，确定最佳培养和扩增技术，以及限定CAR蛋白质结构本身的分子细节，仍然有重要的工作。