[发明专利]度他雄胺和他达拉非的口服胶囊复合制剂

说明书

本发明涉及一种胶囊复合制剂，其包含由式I表示的度他雄胺、由式II表示的他达拉非、具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物、和基于聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯的表面活性剂，其中两种药物均被溶解。

技术领域

本发明涉及包含难溶性药物度他雄胺和他达拉非、作为油成分的具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物、和表面活性剂的口服胶囊复合制剂。本发明涉及增加难溶性药物度他雄胺和他达拉非两者的溶解性从而提高它们的溶出速率的复合制剂。

本发明涉及透明的基于自乳化药物递送系统的胶囊制剂，其中度他雄胺和他达拉非联合以使对前列腺增生的治疗效果最大化，并且所述透明的基于自乳化药物递送系统的胶囊制剂可以以自乳化方式形成乳液以快速溶解这两种难溶的药物。在该制剂中，自乳化药物递送系统包含度他雄胺、他达拉非、油成分和表面活性剂，并且如果需要，还包含溶剂。油成分是具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物，并且可以改善度他雄胺和他达拉非两者的溶解度。表面活性剂可以基于为度他雄胺和他达拉非提供良好的溶解性的聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯。油与表面活性剂的混合重量比可以是95:5至70:30，以配制透明的自乳化药物递送系统。通过该系统，可以改善度他雄胺和他达拉非的溶解度，因此也可以提高溶出速率。

背景技术

前列腺是男性生殖器官。前列腺增大在老年男性中相当普遍，并且随着年龄的增长更容易发展，特别是在40岁之后。增大的前列腺会增加尿道阻力，这可能导致排尿功能障碍，称为良性前列腺增生。前列腺增生的主要原因是伴随衰老而来的男性性激素睾酮的变化。众所周知，在老年时，睾酮水平降低，而睾酮的代谢产物二氢睾酮(DHT)导致前列腺增大。

用于前列腺增生的代表性药物包括5-α还原酶抑制剂和磷酸二酯酶(PDE)5抑制剂。

美国专利第5,565,467号公开了由式I表示的度他雄胺，即5-α还原酶抑制剂(IUPAC名称：17β-N-(2,5-双(三氟甲基))苯氨基甲酰基-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-3-酮)可用于治疗良性前列腺增生、前列腺癌和男性脱发。5-α还原酶抑制剂阻止睾酮转化为二氢睾酮(DHT)，从而减少DHT并抑制前列腺生长。

<式I>

度他雄胺是水难溶性的，其在商业上可作为0.5mg软胶囊获得。是软胶囊形式的产品，其中，0.5mg度他雄胺溶解于349.5mg的辛酸/癸酸的甘油单酯和甘油二酯与丁基苯甲醇的混合物。

他达拉非(化学名：6R-反式-6-(1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基吡嗪[1',2':1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)是PDE5抑制剂，其由式II表示，并被开发为治疗性功能障碍的药物，但仅在剂量为5mg的情况下每日施用以用于前列腺增生的治疗。

<式II>

对于中度至重度尿路症状，推荐将两种药物分子的联合疗法作为比单一疗法的更有效的治疗选择。

然而，度他雄胺和他达拉非均为难溶性药物。此外，度他雄胺在商业上以软胶囊制剂的形式而可获得(0.5mg软胶囊)，他达拉非在商业上以丸剂的形式而可获得(5mg丸剂)。两种药物的制剂彼此不同。因此，需要开发一种复合制剂，该复合制剂可以一起含有两种不同的药物，同时可以增加两种难溶性药物的溶解度。

因此，本发明人进行了研究以开发一种复合制剂，其中两种难溶性药物度他雄胺和他达拉非的溶解度得到改善，其中两种药物的溶出可在30分钟内完成，并且该复合制剂可以容易地制备。结果，发明人发现，作为油成分的具有8至10个碳原子的脂肪酸酯衍生物和作为表面活性剂的聚山梨醇酯或聚氧乙烯甘油酯必须形成混合物以制备透明的基于自乳化药物递送系统的复合制剂。

发明内容

技术问题