[发明专利]酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法

说明书

本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法。

相关申请的交叉引用

本申请主张2016.09.29提交的中国专利申请CN201610871081.1的优先权，其内容在此并入本申请。

技术领域

本发明涉及一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型、盐型以及制备方法。

背景技术

蛋白酪氨酸激酶是一类将磷酸基团从ATP催化转移到位于蛋白质底物的酪氨酸残基的酶，其在正常细胞生长中起作用。许多生长因子受体蛋白通过酪氨酸激酶起作用，并且通过该过程影响信号，进而调节细胞生长。例如，FGFR(Fibroblast growth factorreceptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factorreceptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factorreceptor，血小板衍生生长因子受体)。然而，在某些条件下，这些受体或者突变或者过量表达，变得异常，引起细胞繁殖不受控制，导致肿瘤生长，最终引发熟知的疾病——癌。生长因子受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂通过抑制上述磷酸化过程，起到治疗癌和其他特征为非控制的或异常细胞生长的疾病。

不受控制的血管生成是癌症的标志。在1971年Dr.Judah Folkman提出，肿瘤生长取决于血管生成，(参见Folkman，New England Journal ofMedicine，285：1182-86(1971)。根据Dr.Folkman在不生长另外的血管以滋养肿瘤的情况下，肿瘤仅能生长到一定的尺寸。在其最简单的表述中，该提议指出，一旦发生了肿瘤“成活”，肿瘤细胞群的每次增加必须由在肿瘤上会聚的新毛细管的增加来进行。目前理解的肿瘤的“成活”是指肿瘤生长的血管前相，其中占几个立方毫米体积并且不超过几百万个细胞的肿瘤细胞群可以存活于现存的宿主微脉管上。

已经表明，可以通过抑制血管生成而不是抑制肿瘤细胞本身的增殖来治疗肿瘤。血管生成已经与大量不同类型的癌症相关，所述的癌症包括实体瘤和血液运载的肿瘤。与血管生成相关的实体瘤包括但不限于：横纹肌肉瘤，视网膜母细胞瘤，尤因肉瘤，成神经细胞瘤和骨肉瘤。血管生成与乳腺癌、前列腺癌、肺癌和结肠癌相关。血管生成还与血液运载的肿瘤相关，所述的血液运载的肿瘤如白血病，淋巴瘤，多发性骨髓瘤以及各种急性或慢性骨髓肿瘤疾病中的任何一种，其中发生白血细胞不受限制的增殖，通常伴随有贫血、削弱的血液凝固以及淋巴结、肝和脾的增大。还认为，血管生成在骨髓异常中起一定的作用，所述的异常引起白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。

血管生成在癌症的转移中起主要作用，如果能够抑制或消除血管源活性，那么尽管肿瘤存在也将不生长。在疾病状态下，防止血管生成可以减少由新微血管系统的侵入而导致的损伤。针对血管源性过程的控制的疗法可能导致这些疾病的去除或减轻。

其中，FGFR(Fibroblast growth factor receptor，成纤维细胞生长因子受体)、VEGFR(Vascular endothelial growth factor receptor，血管内皮细胞生长因子受体)和PDGFR(Platelet-derived growth factor receptor，血小板衍生生长因子受体)抑制剂抑制血管生成研究越来越成熟。

发明内容

本发明提供了化合物1的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.47±0.2°、7.80±0.2°、12.61±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：4.47±0.2°、7.80±0.2°、8.87±0.2°、12.61±0.2°、13.25±0.2°、16.32±0.2°、19.03±0.2°、26.66±0.2°。

本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。