[发明专利]用于复杂样品的多属性监测的方法

说明书

本公开整体涉及使用色谱‑光学检测器‑质谱法用于生物化合物和其他复杂化合物的多属性监测的方法。所述质谱法可以使用高分辨率质谱仪。所述方法利用类似的分析技术和仪器对生物化合物和其他复杂化合物既进行所述表征、又进行所述监测。

相关申请

本专利申请要求2016年9月27日提交的名称为“Multiple Attribute MonitoringMethodologies for Complex Samples(用于复杂样品的多属性监测的方法)”的美国临时专利申请序列号62/400,283的优先权，该临时申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本公开整体涉及使用色谱-光学检测器-质谱法用于生物化合物和其他复杂化合物的多属性监测的方法。质谱法可以使用高分辨率质谱仪(HRMS)和高分辨率分析。该方法利用类似的分析技术和仪器对生物和其他复杂化合物既进行表征、又进行监测。

背景技术

多属性方法(MAM)是指开发可以评估传统上使用一系列常规方法进行的多种产品属性的单一测定法或方法。例如，MAM允许在单一分析中检测和测量多个关键质量属性。MAM已应用于小分子的表征和测试。然而，MAM尚未完全转移到大型生物分子、生物制药产品或其他复杂样品的分析中。

发明内容

本公开涉及正交检测器(例如，光学检测器和质谱仪)用于生物样品和其他复杂样品的多属性监测的用途。该方法可以对复杂分子的多个关键质量属性进行表征和测试，适用于监管监测和质量控制分析。可以使用时间对齐的光学数据和质量数据进行表征和监测，以增加生物样品和复杂样品鉴定和生产的置信度。还可以使用相同或类似的平台、仪器、软件等来进行表征和监测。时间对齐的光学数据和质量数据以及通用平台可以允许减少甚至消除常规测试步骤并且有效转移使用光学和质量数据两者或使用光学数据本身进行监管监测的方法。在监测期间发现新组分后，还可以快速、轻松地更新新属性的方法。通过使用相同或类似的平台，可以分析数据(UV、MS等)以鉴定新组分并将其与新属性相关联以供将来监测。

在一个实施方案中，本公开涉及用于生物化合物的多属性分析监测的方法，包括：(i)使用色谱-光学检测器-高分辨率质谱法(例如，LC/UV/MS)表征生物化合物标准品，其中表征包括(ia)使用色谱-光学检测器-高分辨率质谱法分离生物化合物，鉴定和量化由光学检测器生成的峰和由高分辨率质谱仪生成的精确质量，将精确质量信息存储在库中作为精确质量参考标准信息，(ib)将生物化合物标准品暴露于与第一属性相关的第一条件，其中第一条件诱导生物化合物标准品的至少一个第一化学变化，(ic)使用色谱-光学检测器-高分辨率质谱法分离暴露于第一条件的生物化合物，鉴定和量化由光学检测器生成的峰和由高分辨率质谱仪生成的精确质量，将来自第一条件的精确质量与精确质量参考标准信息进行比较以鉴定差异，以及将来自与库中第一属性相关的第一条件的精确质量信息存储为第一目标组分列表；(ii)确定与第一目标化合物列表相关的至少一个质量属性控制极限；以及(iii)使用色谱-光学检测器-高分辨率质谱法测试生物化合物样品，其中测试包括(iiia)使用色谱-光学检测器-高分辨率质谱法分离生物化合物样品，鉴定和量化由光学检测器生成的峰和由高分辨率质谱仪生成的精确质量，(iiib)将生物化合物标准品峰和精确质量信息的鉴定和量化与与生物化合物样品和第一目标组分列表相关的峰和精确质量的库进行比较，以及(iiic)确定是否已超过与第一属性相关的至少一个质量属性控制极限。

色谱-光学检测器-质谱法可以在数据依赖性或数据独立的采集模式下操作。将UV峰的洗脱时间、质谱色谱图中组分峰的洗脱时间或两者调整以适应匹配。目标组分(包括第一目标组分列表)可以通过下述各项来表征：保留时间、中性质量、确认碎片、漂移时间、碰撞截面积(CCS)或它们的组合。