[发明专利]用于对肿瘤样品中的细胞外基质生物标志物评分的方法和系统

说明书

通过评价具有乙酰透明质酸染色的肿瘤相关细胞外基质(ECM)的面积与样品的相关部分的整个表面积相比较，对乙酰透明质酸染色的组织样品进行评分的方法和系统。本公开的方法和系统可以用于例如选择患者用于接收特定治疗。

相关申请的交叉引用

本申请在此要求2016年9月23日提交的美国临时专利申请号US 62/398,787的权益，其内容以其整体通过引用并入本文。

发明领域

本发明涉及用于对组织样品中的细胞外基质(ECM)生物标志物(诸如乙酰透明质酸)进行评分的方法和系统，以及它们在诊断和/或预后疾病和/或预测疾病对ECM指导的疗法的反应中的用途。

发明背景

许多ECM组分已经牵涉于疾病发病机理。参见Jarvelainen等人, Pharmacol Rev.,Vol. 61, Issue 2, pp.198-223 (2009)。一个实例是乙酰透明质酸(HA)。HA由于其在排卵、胚胎发育、伤口愈合和炎性疾病中的不同作用而成为有趣的事(Meyer和Palmer, 1934,J Biol Chem 107:629-34; Dicker等人, 2014, Acta Biomater 10(4):1558-1570)。最近，已经在肿瘤微环境中鉴定了HA，这使其成为癌症疗法中的有吸引力的靶标(Kultti等人, 2012, Cancers 4(3):873-903)。HA在许多实体肿瘤中积累，并与其结合分子(透明质酸粘素，由细胞外基质(ECM)蛋白聚糖和糖蛋白(例如多功能蛋白聚糖)组成，和细胞表面受体(例如CD44、RHAMM))积极相互作用(Tammi等人, Semin Cancer Biol 18:288-295;Itano和Kimata, 2008, Semin Cancer Biol 18:268-274; Simpson和Lokeshwar, 2008,Front Biosci 13:5664-5680; Toole和Slomiany, 2008, Drug Resist Updat 11:110-121; Maxwell等人, J Cell Sci 121:925-932)。这些复杂的相互作用在肿瘤细胞粘附、运动、增殖和侵袭中起作用(Toole, 2004, Nat Rev Cancer 4:528-539)。进一步，越来越多的证据证明肿瘤中异常的HA积累阻碍了标准癌症治疗的治疗效果。

有趣的是，HA的酶促耗竭可以诱导肿瘤微环境的重组，其可以显著影响肿瘤行为。多篇出版物描述了临床前研究，其中静脉内施用聚乙二醇化透明质酸酶PH20 (PEGPH20)已经与降低的组织间质液压(tIFP)、肿瘤血管扩张、增加的化疗药物的递送、肿瘤生长抑制和改善的存活相关(Toole, 2009, Clin Cancer Res 15:7462-7468; Jiang等人, 2012,Anticancer Res 32:1203-1212)。因此，一些表现出异常HA积累的癌症(例如，一些胰腺腺癌)可能受益于HA耗竭。

使用HA作为预后因素，先前在确定肿瘤中的HA含量方面的尝试未能够可重复且准确地鉴定可能受益于HA耗竭的具有肿瘤的患者。