[发明专利]吲唑衍生物的盐及其晶体

说明书

本发明提供了式I所示的(E)‑N,N‑二甲基‑4‑((2‑((5‑((Z)‑4,4,4‑三氟‑1‑(3‑氟‑1H‑吲唑‑5‑基)‑2‑苯基丁‑1‑烯‑1‑基)吡啶‑2‑基)氧基)乙基)氨基)丁‑2‑烯酰胺和酸的盐及其晶体，其具有在药物制剂中用作药物物质的潜能

技术领域

本发明涉及吲唑衍生物的盐及其晶体。

背景技术

乳腺癌是在现在的女性中最常诊断出的恶性肿瘤，在美国/世界范围内每年分别诊断出将近20万/170万新病例。因为大约70％的乳腺肿瘤对于雌激素受体α(ERα)(这是在肿瘤的这一子集中的一个关键致癌因子)是阳性的，已经开发了若干种类型的疗法来对抗ERα功能，包括1)选择性雌激素受体下调剂(SERD)，氟维司群是其中的实例，2)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，三苯氧胺是其中的实例以及3)芳香酶抑制剂，其减少雌激素的全身水平。这些疗法在临床上减少ERα+乳腺肿瘤的发生和进展是十分有效的。然而，存在与这些不同类别的化合物相关的中靶累赘。例如，三苯氧胺已示出可在子宫内膜中激活信号活性，导致临床上子宫内膜癌的风险提高(Fisher等人,(1994)J.Natl.Cancer Inst.[国家癌症学会杂志]4月6日；86(7):527-37；van Leeuwen等人,(1994)Lancet[柳叶刀]2月19日；343(8895):448-52)。相比之下，因为氟维司群是一种纯拮抗剂，它可以导致绝经后女性的骨密度损失，因为ERα活性对于骨构建是关键的。除了中靶副作用，这些类型的ERα拮抗剂也开始出现临床抗性，这突出了开发下一代化合物的需要。

已经使用对各种内分泌疗法的抗性的体外和体内模型鉴定了若干种抗性机制。这些包括增加的ERα/HER2“串扰”(Shou等人,(2004)J.Natl.Cancer Inst.[国家癌症学会杂志]6月16日；96(12):926-35)、ERα辅激活物/辅阻遏物的异常表达(Osborne等人,(2003)J.Natl.Cancer Inst.[国家癌症学会杂志]3月5日；95(5):353-61)或ERα的损失以整体允许ER-依赖性生长(Osborne CK，Schiff R(2011)Annu.Rev.Med.[医学年鉴]62:233-47)。

为了鉴定临床相关的抗性机制，最近还付出了巨大的努力来深刻地表征从患者中分离的内分泌疗法抗性转移的遗传学。最近若干独立的实验室发表了在抗性和原发性肿瘤中观察到的大量遗传病变(Li等人,(2013)Cell Rep.[细胞报告]9月26日；4(6):1116-30；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45)。其中包括ESR1(编码ERα蛋白的基因)的配体结合结构域中的高度复发突变，相对于内分泌疗法初始肿瘤，发现其在约20％的抗性肿瘤中显著地富集(Jeselsohn等人,(2014)Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67；Toy等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]2013年12月；45(12):1439-45；Robinson等人,(2013)Nat.Genet.[自然遗传学]12月；45(12):1446-51；Merenbakh-Lamin等人,(2013)Cancer Res.[癌症研究]12月1日；73(23):6856-64；Yu等人,(2014)Science[科学]7月11日；345(6193):216-20；Segal和Dowsett(2014),Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1724-6)，这显示出这些突变可能在功能上驱动临床抗性。与在对治疗有抗性的肿瘤中观察到的ESR1突变的富集相反，其他癌症相关基因的突变未能示出如此强烈的富集，这强烈说明ERα突变在促进抗性中的重要性(Jeselsohn等人,(2014)Clin.Cancer Res.[临床癌症研究]4月1日；20(7):1757-67)。