[发明专利]包含RAF抑制剂和ERK抑制剂的治疗组合

说明书

本发明涉及一种组合治疗，该组合治疗包含(a)至少一种ERK抑制剂，优选地如本文所述的化合物B，以及(b)c‑RAF抑制剂或其药学上可接受的盐，优选地化合物A，它们可以组合成单一药物组合物或制备用于分开或顺序给予。本发明包括c‑RAF抑制剂和ERK抑制剂，将该c‑RAF抑制剂和ERK抑制剂制备用于同时、分开或顺序给予以治疗增殖性疾病，特别是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的晚期实体瘤，并且本发明包括以组合方式使用这些化合物的方法以及包含这种组合的商业包装。

技术领域

本发明涉及RAF抑制剂、特别地c-RAF(C-RAF或CRAF)的抑制剂用于治疗癌症的用途，该癌症是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的晚期实体瘤，如KRAS-突变型肿瘤，并且特别地是KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌。本发明特别涉及使用至少一种RAF抑制剂用于治疗癌症的治疗组合。

本发明还涉及ERK抑制剂(ERKi)用于治疗癌症(具体地具有KRAS-突变、以及特别地KRAS的功能获得性突变的癌症)的用途，这些癌症包括肺癌(具体地NSCLC)、黑素瘤、胰腺癌、和卵巢癌。

本发明进一步涉及药物组合，该药物组合包含(a)至少一种ERK抑制剂(ERKi)、和(b)Raf抑制剂(其优选为也可抑制b-Raf的c-RAF(CRAF)抑制剂)，其中制备和/或使用这两种化合物用于同时、分开或顺序给药用于治疗增殖性疾病，并且本发明涉及包含此类组合的药物组合物；治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，该方法包括将所述组合给予对其有需要的受试者；这种组合用于治疗增殖性疾病的用途；以及包含这种组合的商业包装。在本发明中，所述增殖性疾病通常是具有丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)改变的实体瘤，如KRAS-突变型肿瘤，并特别地是KRAS-突变型NSCLC(非小细胞肺癌)、黑素瘤、胰腺癌、结肠直肠癌和卵巢癌。通常，CRAF抑制剂和ERK抑制剂都是低分子量化合物，并特别地，本发明涉及用于本文所述的用途的化合物A和化合物B的组合。

特别地，提供了包含化合物A、或其药学上可接受的盐，以及化合物B、或其药学上可接受的盐的药物组合。此药物组合可以特别地有用于治疗KRAS或BRAF突变型NSCLC(包括晚期或转移性KRAS或BRAF突变型NSCLC)。

背景技术

RAS/RAF/MEK/ERK或MAPK途径是驱动细胞增殖、分化和存活的关键信号传导级联。该途径的失调是许多肿瘤发生实例的基础。MAPK途径的异常信号传导或不当活化已显示于多种肿瘤类型(包括黑素瘤、肺癌和胰腺癌)中，并且可以通过几种不同的机制发生，包括活化RAS和BRAF中的突变。RAS是GTP酶的超家族，并且包括KRAS(v-Ki-ras2Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物)，它是受调节的信号传导蛋白，可以由各种单点突变发动(活化)，这被称为功能获得性突变。MAPK途径频繁在人癌症中发生突变，其中KRAS和BRAF突变是最常见的(近似30％)。RAS突变，特别是功能获得性突变，已在9％-30％的所有癌症中检测到，其中KRAS突变的患病率最高(86％)，其次是NRAS(11％)，而且很少发生的是HRAS(3％)(CoxAD,Fesik SW,Kimmelman AC等人(2014),Nat Rev Drug Discov.[自然评论药物发现]11月；13(11):828-51)。虽然选择性BRAF抑制剂(BRAFi)，以及在较小程度上，MEK抑制剂(MEKi)已证明在BRAF突变型肿瘤中具有良好活性，但目前尚无针对KRAS突变型肿瘤的有效疗法(Cantwell-Dorris ER,O'Leary JJ,Sheils OM(2011)Mol Cancer Ther.[分子癌症治疗学]3月；10(3):385-94.)。