[发明专利]用于中枢神经系统递送和治疗隐球菌感染的脂质卷包封的抗真菌化合物

说明书

本申请涉及一种脂质卷组合物，包含一种或多种脂质卷和至少两种抗真菌化合物，所述抗真菌化合物选自两性霉素B、5‑氟胞嘧啶、氟康唑、酮康唑、雷夫康唑、阿巴康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑和/或伏立康唑。还公开了使用该抗真菌脂质卷制剂的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年7月12日提交的美国临时申请No. 62/361,351和2017年6月1日提交的美国临时申请No. 62/513,800的权益并依赖于这些专利的申请日；每个申请的全部公开内容通过引用结合到本文中。

领域

概括而言，本申请涉及包含抗真菌剂的脂质卷组合物和施用该组合物来治疗真菌感染、特别是由隐球菌属(Cryptococcus spp.)引起的真菌感染的方法。

背景

隐球菌病是一种机会性真菌感染，在全世界人类免疫缺陷病毒患者中由于中枢神经系统(CNS)疾病每年导致估计约100万例病例和625,000例死亡。与地理上更受限制的加蒂隐球菌(Cryptococcus gattii)相比，全球大多数病例由新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)引起。尽管隐球菌病最常与HIV感染有关，但在许多地区，特别是在较发达国家，大多数病例发生在非HIV感染个体中，包括移植受者；接受免疫抑制剂的患者，免疫抑制剂诸如糖皮质激素、细胞毒性化疗、TNF-α抑制剂和其他疾病调节剂；和还患有潜在疾病的不同种类患者，潜在疾病诸如器官衰竭综合征、先天性免疫学问题、常见变异性免疫缺陷和血液学疾病。此外，在许多地区，多达20％的隐球菌病病例发生在表型“正常”或临床上非免疫受损的患者中。

认为隐球菌病病例始于从环境中吸入真菌细胞。在肺内，隐球菌属可在免疫抑制患者中引起肺炎，但在免疫活性宿主中，真菌细胞通常被免疫系统清除或建立无症状的潜在感染。在随后的免疫抑制中，这种潜在感染可随后传播到其他组织，最明显的是中枢神经系统(CNS)。一旦在CNS中确立，隐球菌病就会引起脑膜和脑组织的势不可挡的感染，这通常伴有颅内压升高。如果没有快速有效的治疗，CNS感染总是致命的。

治疗隐球菌性脑膜脑炎的基础是20世纪50年代开发的两性霉素B脱氧胆酸盐(AmBd)，其通过在细胞膜中产生孔并通过氧化损伤诱导细胞死亡而发挥其杀真菌作用。与单独使用AmBd治疗相比，AmBd有时与5-氟胞嘧啶(5-FC)组合以提供组合疗法，可以改善患者的10周存活。这种组合仍然是推荐的“黄金标准”引导治疗，但由于AmBd具有显著的毒性并且其IV制剂需要复杂的电解质监测和静脉内导管(这阻止了在资源贫乏的环境中使用该药物)，因此存在实质性挑战。

为了避免与AmBd和5-FC组合疗法相关的问题，考虑了氟康唑与5-FC的组合。氟康唑具有良好的口服生物利用度并且可以穿透脑脊液，这也使其成为初始治疗后的维持疗法的良好候选者。然而，氟康唑是一种抑制真菌的化合物(而不是杀真菌化合物)，因此它在病原体清除方面效果较差，因此不推荐用于初始治疗。因此，仍然清楚且持续地需要提供可口服利用、有效并且可以降低成本提供的隐球菌病治疗。

概述

本发明人已意外地发现，脂质卷包封的两性霉素B(在本文中也称为AmB，其为可口服利用的并且具有低毒性)与口服施用的5-氟胞嘧啶组合在小鼠中清除隐球菌属方面与全身性施用两性霉素B脱氧胆酸盐和口服施用5-氟胞嘧啶一样有效。

此外，本发明人已经表明，将脂质卷包封的两性霉素B递送至隐球菌属感染发生最严重的脑部。因此，本发明组合物，其可方便地口服施用，具有开辟发展中世界的巨大地区的基于两性霉素的治疗剂的有效杀真菌活性来治疗隐球菌病的潜力。本文进一步描述了本发明的抗真菌脂质卷的这些和其他益处。