[发明专利]具有抗肿瘤效果的咪唑并恶唑衍生物及包括其的药物组合物

说明书

提供了一种用于预防和治疗肿瘤的药物组合物，其包括咪唑并恶唑衍生物化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分，可以通过将其施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体来预防或治疗肿瘤。

技术领域

本公开涉及一种咪唑并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐、制备咪唑并恶唑衍生物或其药学上可接受的盐的方法以及包括其作为有效成分并用于预防或治疗肿瘤的药物组合物。

背景技术

丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路(EGFRRasRafMekErk)是关于细胞增殖的信号通路，其自1990年代被发现以后，在许多研究中已被认为在癌症发生中是重要的。

人体中存在三种已知的Raf激酶(Marais and Marshall Cancer Surv.27:101-125,1996)：A-RAF、B-RAF以及C-RAF。由于在人类癌症中发现B-RAF的突变占据有高频率，因此，RAF蛋白被认为是恶性肿瘤的重要起源和促进因子(Davies,H.et al.Nature 417:949-954(2002))。

大约7％的癌症(包括50％至70％的黑素瘤、35％的卵巢癌、50％的甲状腺癌和10％的结直肠癌)中已发现B-RAF突变(Tuveson,et al.,Cancer Cell.4:95-98(2003)；Xing,Endocrine-Related Cancer:12:245-262(2005))。这些突变中的大约90％发生为其中激酶结构域中的缬氨酸残基变为谷氨酸残基的点突变(V600E)。所述V600E成为癌症疗法开发的重要靶点。V600E突变使激酶活性增加大约500倍，导致MEK和ERK的过度活性化以及肿瘤细胞的异常生长。至今确认的B-RAF突变约为40个(主要发生在位于激酶催化结构域的活性片段和富含甘氨酸的G环中)。然而，除了V600E之外的其它突变的发生频率非常低。在直肠癌中，大约10％的B-RAF突变发生在激酶结构域的G环中(Rajagopalan et al.,Nature2002 418,934)。

最近的研究已经发现在人黑色素瘤细胞中通过小干扰RNA(siRNA)抑制突变的B-RAF的情况下，MEK和ERK都被抑制，导致肿瘤细胞的生长停滞，最终促进了细胞的凋亡(Sharma,et al.,Canfer Res.65:2412-2421(2005)；及Wellbrock et al.,CancerRes.64:2338-2342(2004))。此外，在使用短发夹RNA(shRNA)的B-RAF突变的异种移植模型的实验中，也显示出由抑制B-RAF引起的肿瘤消退是可逆调节的(Hoeflich et aI.,CancerRes.66:999-1006(2006))。综上所述，体内B-RAF信号传导与肿瘤的发生密切相关，并且B-RAF是癌症疗法的重要靶点。

发明内容

【技术问题】

根据本公开的一个方面，提供了咪唑并恶唑衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐。

根据本公开的另一个方面，提供了包括所述咪唑并恶唑衍生化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗肿瘤的药物组合物。

根据本公开的另一个方面，提供了预防或治疗肿瘤的方法，所述方法包括将所述药物组合物施用于患上肿瘤或有患上肿瘤风险的个体。

【技术方案】

根据本公开的一个方面，提供了由以下化学式S表示的化合物、溶剂化物、立体异构体或药学上可接受的盐，

在化学式S中，

A为其中，

当X是O时，R¹可为氢、卤素、C₁-C₄烷氧基、羟基或其组合，