[发明专利]制备3-（三氟甲基）吡嗪-2-甲酸酯的方法

说明书

本发明公开了一种由乙二胺与4,4,4‑三氟‑2‑(羟基亚氨基)‑3‑氧代丁酸烷基酯反应起始制备3‑(三氟甲基)吡嗪‑2‑甲酸酯的方法。

技术领域

本发明公开了一种由乙二胺与4,4,4-三氟-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸烷基酯反应起始制备3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸酯的方法。

背景技术

3-(三氟甲基)吡嗪-2-甲酸酯以及相应的酸是制备生物活性化合物如药物或农用化学品的重要中间体。

需要这种酯作为合成中间体的重要的生物活性化合物的一个具体实例是杀菌剂pyraziflumid(CAS 942515-63-1)。

已经公开了许多这种酯的不同制备方法，但它们都需要三个以上的合成步骤，基于昂贵的原料，或者需要使用昂贵或危险的试剂。例如， WO2010/12794A1公开了通过用叠氮化钠处理将4,4,4-三氟-3-氧代-2-卤代丁酸酯转化为这种酯，然后与乙二胺反应并用贵金属催化剂脱氢。叠氮化钠是一种危险的试剂，在大规模处理时需要昂贵的安全预防措施。贵金属催化剂价格昂贵，有时难以从贵金属催化反应的产物中除去痕量的贵金属。

US 5374615A1公开了在乙酸中用亚硝酸钠亚硝化4,4,4-三氟-3-氧代丁酸酯，作为制备4,4,4-三氟-2-(羟基亚氨基)-3-氧代丁酸乙酯的具体实例，描述于实施例21A中。

需要一种制备这种酯的方法，该方法不需要超过三个合成步骤，无需基于昂贵的起始材料，并且不需要使用昂贵或危险的，例如有毒或爆炸性试剂，例如贵金属催化剂或叠氮化钠。

发现了制备这种酯的方法，这个方法很短，基于容易获得的原料，不需要有毒或爆炸性试剂或中间体，并且非常适合于大规模制备这种酯。该方法可以作为一锅法进行，而不强制要求任何中间体的分离，该方法可以在不改变溶剂的情况下进行。

发明概要

本发明的主题是制备式(I)化合物的方法；

该方法包括两个步骤，步骤ST1和步骤ST2；

ST1包含反应REAC1，其中式(II)的化合物在酸ACID1和还原剂 REDUC1存在下与乙二胺反应；

ST2包含反应REAC2，其中REAC1的反应产物与氧化剂OXI2反应；

R1是C_1-4烷基；

ACID1选自BF₃OEt₂，羟基苯并三唑，烟酸，烟酸N-氧化物，N-羟基琥珀酰亚胺，甲酸，C_1-6链烷酸，苯甲酸，经Cl或OH取代的苯甲酸，二氯乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，甲苯磺酸，甲磺酸，盐酸，硫酸和磷酸；

REDUC1选自锌，铁，铝，镁，锡，SnCl₂，NaBH₄，氢，PCl₃， H₃PO₂，P(R10)(R11)(R12)和P(OR20)(OR21)(OR22)；

R10，R11和R12相同或不同，且彼此独立地选自苯基，甲苯基，环己基，丁基，金刚烷基，2-羧基乙基和甲基；

R20，R21和R22相同或不同，且彼此独立地选自H，C_1-8烷基，C_3-8环烷基或苯基；

OXI2选自氯，溴，碘，N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-氯代邻苯二甲酰亚胺，N-溴代邻苯二甲酰亚胺，N,N',N”-三氯异氰尿酸，1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲，1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，次氯酸钠，次氯酸钙，硝酸，亚硝酸，硫，R30-OOH，空气和氧气；