[发明专利]一类芳基-2，2′-串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类芳基‑2,2'‑串联双噻唑类化合物及其制备方法和用途，具体而言，本发明公开了一类结构如通式I所示的芳基‑2,2'‑串联双噻唑类化合物及其制备方法以及作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

技术领域

本发明涉及一类双噻唑类化合物及其制备方法和用途，更具体而言，本发明涉及一类芳基-2，2′-串联双噻唑类化合物及其制备方法以及其作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

表观遗传是指研究在没有细胞核DNA序列改变的情况时，基因功能的可逆的、可遗传的改变。DNA甲基化和组蛋白的转录后修饰是表观遗传调控最常见的两大机制，其中组蛋白的乙酰化修饰研究最为广泛，并由组蛋白乙酰基转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的活性调控。(Clinical epigenetics 2012，4(1)，5)。

HDAC的表达异常或突变可导致组蛋白乙酰化的不平衡，使染色质结构发生改变，并使细胞生长、分化、凋亡相关基因表达受到抑制，有助于提高肿瘤对化疗的耐受性、促进肿瘤细胞增殖、迁移和血管生成，同时抑制肿瘤细胞的分化和凋亡，从而导致肿瘤的发生。(ANTIOXIDANTSREDOXSIGNALING 2015，23(1)，99-126)。HDAC抑制剂可通过对表观遗传功能的重塑，实现对肿瘤的靶向治疗。

据最新的汤普森路透(Thompson Reuters Integrity)数据显示，已有超过1000种HDACi处于药物研发的不同阶段。其中批准上市的有5种。分别是：2006年10月FDA批准的第一个HDAC抑制剂vorinostat(SAHA，Zolinza)、Gloucester公司的romidepsin(depsipeptide，FK228)、诺华制药的panobinostat(LBH589，Farydak)、Spectrum公司的Belinostat和深圳微芯公司的西达本胺(Chidamide，Epidaza)。

发明人于(WO2012152208)公开了一类双噻唑化合物，可以作为HDAC抑制剂用于抗肿瘤及多发性硬化症药物的开发。其中化合物CFH367-C(倍赛诺他)显示出良好的酶和肿瘤细胞增殖抑制活性(IC₅₀＜400nM)。

又于201410136196.7公开了一类双噻唑类HDAC抑制剂。该类化合物不但对HDAC酶抑制活性更高(IC₅₀＝30nM)，对多发性骨髓瘤细胞增殖抑制活性更强(IC₅₀可达100nM水平)，而且对于EAE小鼠的临床症状治疗效果要明显高于CFH367-C。但后续研究表明该类化合物的代谢性质较差，代表性化合物GCJ403的口服生物利用度仅为14.7％。

因此，研发一种代谢性质好的HDAC抑制剂非常有意义。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新的可用于制备HDAC抑制剂的芳基-2，2′-串联双噻唑类化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。

本发明的另一目的是提供上述化合物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物中的用途或在制备抗肿瘤药物中的用途。

本发明的另一目的是提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的上述化合物以及药学上可接受的载体。

本发明的第一方面提供了一种结构如通式I所示的芳基-2，2′-串联双噻唑类化合物或其光学异构体，或其药学上可接受的盐；

其中，