[发明专利]微生物β-葡糖苷酸酶的抑制剂及其用途

说明书

提供化合物和组合物，其包含选择性β‑葡糖苷酸酶抑制剂。该化合物和组合物可以改善化疗剂的副作用，并且可以改善这些药剂的功效，所述药剂包括伊立替康和非甾体抗炎药。

政府支持

本发明是在国立卫生研究院授予的Grant CA098468的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明一般地涉及作为微生物β-葡糖苷酸酶(“GUS”)特异性抑制剂的化合物，其能够减轻某些化疗剂如抗癌药物和非甾体类抗炎药物的毒性。

背景技术

伊立替康是一种常用的化疗剂，用于治疗各种恶性肿瘤。不幸的是，用伊立替康治疗的患者经常遭受副作用，例如严重的腹泻，这增加了患者的痛苦，从而降低了剂量增加和改善功效的可行性。目前，没有有效的疗法来克服这种腹泻。它可能如此严重，以致实际上它会成为限制剂量的副作用。

伊立替康诱发腹泻的潜在机制已被广泛研究。该机制开始于肠中细菌β-葡糖苷酸酶(GUS)将伊立替康的无毒性代谢物SN-38G转化成有毒的SN-38。化合物SN-38是伊立替康的治疗活性形式，当其存在于肠中时，导致肠上皮细胞的损伤和腹泻。

哺乳动物胃肠(GI)道中的微生物β-葡糖苷酸酶(GUS)是微生物组中首先建立的药物靶标。已显示GUS酶将药物代谢物重新激活至其毒性形式，其可显著损害GI上皮并降低药物耐受性和功效。(Wallace B.D.等人,Science,330,831-835(2010))。

需要能够安全有效地防止药物代谢物重新激活的化合物和方法。本文描述的主题解决了这种需要。

发明内容

在一个实施方案中，本文描述的主题涉及式I的化合物，其是选择性微生物GUS抑制剂。

发现该化合物能够抑制β-葡糖苷酸酶水解葡糖苷酸，并由此减轻在某些药物如抗肿瘤剂中观察到的副作用。在一个实施方案中，本文所述的主题涉及通过向有需要的受试者施用式I的化合物或其药物制剂治疗诸如胃肠道不适的病症的方法，所述病症通常伴随疾病例如癌症的治疗。

另一个实施方案包括药物组合物，其包含式I的化合物或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。

又一实施方案包括抑制β-葡糖苷酸酶的方法，其包括用有效量的式I的化合物或药学上可接受的盐接触β-葡糖苷酸酶。

又一个实施方案包括制备式I化合物的方法。

更进一步的实施方案如本文所述。

附图说明

图1示出EcGUS的分辨率晶体结构，揭示二哌嗪化合物12在两个方向(A和B)结合在GUS活性位点。

图2示出与化合物29复合的微生物GUS以及与酶和化合物29共结晶的底物分子中的葡糖苷酸的分辨率晶体结构。

图3显示了EcGUS(蓝色)、CpGUS和SaGUS的活性位点与化合物29重叠的结构表示。

具体实施方式

本文公开的式I的选择性抑制剂及其组合物可以与治疗癌症和减少抗肿瘤剂(例如喜树碱衍生的抗肿瘤剂)的副作用的方法联合使用。通常伴随特定化疗剂治疗的胃肠道不适可以得到减弱或改善。该方法还可用于减轻或改善与葡糖苷酸酶-底物剂或化合物的施用相关的任何不良反应。本文所述的主题包括用于抑制细菌β-葡糖苷酸酶和改善喜树碱衍生的抗肿瘤剂或葡糖苷酸酶-底物剂或化合物的功效的组合物和方法，其是通过减弱由这些药剂的葡糖醛酸化代谢物的再活化引起的胃肠道不适。