[发明专利]氘代右美沙芬的合成方法

说明书

本申请描述了制备式(I)的氘代右美沙芬的方法，通过这些方法制成的氘代右美沙芬及其药学上可接受的盐

优先权

本申请要求2016年7月4日提交的国际专利申请号PCT/CN2016/088414的权益，其通过引用并入本文。

技术领域

本公开提供了制备氘代右美沙芬化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物的方法。本公开还涉及氘代右美沙芬化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本公开还提供了包含本公开化合物的组合物和这些组合物在治疗通过施用右美沙芬能得到有益治疗的疾病和病症的方法中的用途。

背景技术

右美沙芬是目前使用最广泛的镇咳药之一。还称为化学名(+)-3-甲氧基-17-甲基-(9α,13α,14α)-吗啡喃，包含右美沙芬氢溴酸盐和硫酸奎尼丁的产品形式的右美沙芬以商品名Nuedexta^TM于2010年10月经美国食品和药物管理局批准用于治疗处理假性延髓情绪(pseudobulbar affect)。参见www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/obdetail.cfm？Appl_No＝021879TABLE1＝OB_Rx

右美沙芬(DM)是可待因类似物左啡诺(levorphanol)的非阿片类d-异构体，作为非处方(OTC)镇咳剂已被广泛使用约50年。DM具有复杂的药理学，对许多不同的受体具有结合亲和力，主要活性集中在中枢神经系统(CNS)。DM因其作为一种弱的非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(K_i＝1500nM)(Tortella et al.Trends PharmacolSci.1989；10(12):501–7；Chou YC et al.,Brain Res.1999；821(2):516–9；Netzer R etal.,Eur J Pharmacol.1993；238(2-3):209–16；Jaffe DB et al.,Neurosci Lett.1989；105(1-2):227–32)的活性而众所周知，具有抗谷氨酸兴奋活性的相关潜力。DM也是有效的sigma-1激动剂(Zhou GZ et al.,Eur J Pharmacol.1991；206(4):261–9；Maurice T etal.,Brain Res Brain Res Rev.2001；37(1-3):116–32；Cobos EJ et al.,CurrNeuropharmacol.2008；6(4):344–66)(K_i＝200nM)，并且与5-羟色胺转运蛋白以高亲和力结合(SERT；K_i＝40nM)。尽管DM对去甲肾上腺素转运蛋白仅具有中等亲和力(K_i＝13μM)，但它有效抑制去甲肾上腺素的摄取(K_i＝240nM)(Codd EE et al.,J Pharmacol ExpTher.1995；274(3):1263–70)。DM是α3β4烟碱乙酰胆碱受体的拮抗剂，据报道的IC50(导致50％抑制的浓度)值为0.7μM(Damaj et al.,J Pharmacol Exp Ther.2005；312(2):780–5)。