[发明专利]氘代右美沙芬的合成方法

权利要求书

1.合成式(I)的氘代右美沙芬或其药学上可接受的盐的方法

所述方法包括：

(i)通过进行N-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D₃存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内进行N-甲基化将式(II)的右美沙芬化合物

氘代化为式(III)化合物

和

(ii)通过进行O-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D₃存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(III)化合物氘代化为式(I)化合物。

2.权利要求1的方法，其中步骤(i)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂和叔有机胺。

3.权利要求1的方法，还包括通过使用包含氢溴酸的溶液进行结晶，将式(I)化合物转化为式(IV)的氢溴酸盐一水合物盐

4.合成式(I)的氘代右美沙芬的方法

所述方法包括：

(i)将式(II)的右美沙芬化合物的叔胺进行N-去甲基化

得到式(V)的N-去甲基化的化合物

(ii)通过在碱和碘甲烷-D₃存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内进行N-甲基化将式(V)的N-去甲基化的化合物氘代化为式(III)化合物

(iii)将式(III)的甲氧基进行O-去甲基化为式(VI)化合物

和

(iv)通过在碱和碘甲烷-D₃存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(VI)的O-去甲基化的化合物氘代化为式(I)化合物。

5.权利要求4的方法，其中步骤(i)的N-去甲基化在氯甲酸1-氯乙酯存在下进行。

6.权利要求4的方法，其中步骤(iii)的O-去甲基化在氢溴酸存在下进行。

7.权利要求4的方法，其中步骤(ii)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂和叔有机胺。

8.权利要求4的方法，还包括通过使用包含氢溴酸的溶液进行结晶，将式(I)化合物转化为式(IV)的氢溴酸盐一水合物盐

9.合成式(I)的氘代右美沙芬的方法

所述方法包括：

(i)通过进行O-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D₃存在下，在-10℃至10℃包括端值的温度范围内进行O-甲基化将式(II)的右美沙芬化合物

氘代化为式(VII)化合物

和

(ii)通过进行N-去甲基化以及随后在碱和碘甲烷-D₃存在下，在-90℃至90℃包括端值的温度范围内进行N-甲基化将式(VII)化合物氘代化为式(I)化合物。

10.权利要求9的方法，其中步骤(i)中使用的碱选自碳酸钾、氢化钠、甲醇钠和叔丁醇钾。

11.权利要求10的方法，其中所述碱是叔丁醇钾。

12.权利要求11的方法，其中步骤(i)中使用的温度在-3℃至-1℃包括端值的范围内。

13.权利要求9的方法，其中步骤(ii)中使用的碱选自碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂和叔有机胺。