[发明专利]可用作用于治疗癌症的突变IDH1抑制剂的噻唑衍生物有效
| 申请号： | 201780051410.0 | 申请日： | 2017-06-21 |
| 公开（公告）号： | CN109641887B | 公开（公告）日： | 2022-09-20 |
| 发明（设计）人： | 马修·布莱恩·博克瑟;王晓东;凯勒·瑞恩·布里马科姆;曼迪·伊雷妮·艾米丽·戴维斯;方育红;马修·霍尔;阿吉特·贾达夫;苏伦德拉·卡拉瓦迪;刘莉;纳塔利娅·马丁内斯;安德鲁·路易斯·麦基弗;拉詹·普拉加尼;杰森·马修·罗德;安东·西梅奥诺夫;赵炜;沈敏 | 申请（专利权）人： | 美国政府健康及人类服务部;北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 |
| 主分类号： | C07D417/04 | 分类号： | C07D417/04;C07D417/14;C07D487/08;A61K31/497;A61K31/4995;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京康信知识产权代理有限责任公司 11240 | 代理人： | 徐丽华 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 用作 用于 治疗 癌症 突变 idh1 抑制剂 噻唑 衍生物 | ||
一种式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中CyN是通过氮原子结合的环胺基团；X是C或N；R1和R2各自独立地是卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1‑C10烷基、C1‑C10烷氧基、二(C1‑C5烷基)氨基；m和n各自独立地为1、2或3，并且表示单键或双键，其中不包括3‑(4‑(4‑氯苯基)噻唑‑2‑基)‑1‑(2‑乙基‑5‑甲氧基苯基)‑6‑(2‑甲基丙‑1‑烯‑1‑基)‑5‑(哌嗪‑1‑羰基)吡啶‑2(1H)‑酮阻转异构体的外消旋混合物。
相关申请的交叉引证
本申请要求于2016年6月22日提交的美国临时申请号62/353,298的 优先权，由此通过引证将其全部内容并入本文中。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶1(IDH1，蛋白质登录号NP_005887.2)是一种酶，其 正常功能是将异柠檬酸转化为α-酮戊二酸(α-ketoglutarate)。该酶的突变 形式，其中精氨酸132突变为组氨酸的最常见的IDH1(R132H)，在包括神 经胶质瘤、胆管癌、软骨肉瘤和AML的多种癌症中是常见的。 IDH1(R132H、R132C、R132S)突变和类似的IDH1突变是获得性功能突变， 其引起酶获得催化α-酮戊二酸到R-2-羟基戊二酸(2HG)的NADPH-依赖性 还原的能力。已显示2HG水平升高导致人类脑肿瘤风险升高。2HG被描 述为一种代谢产物，并且提出的作用模式是它导致组蛋白的高甲基化，从 而抑制细胞分化和癌细胞的发展。
突变IDH1是抗癌治疗的有吸引力的靶标。抑制突变IDH1降低了2HG 的水平。预计较低的2HG水平会产生较少的未分化的癌细胞。此外，抑 制突变IDH1预计对非癌细胞具有较小影响，因为这些细胞不表达IDH1 突变，从而与典型的细胞毒性抗癌剂相比具有较低的毒性。
由于这些原因，需要突变IDH1抑制剂来进行抗癌治疗。本公开内容 提供了突变IDH1抑制剂并且具有以下说明书中阐述的另外的优点。
发明内容
本公开内容包括式II的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
CyN是通过氮原子结合(键合)的环胺基团(cyclic amine group)，该环胺 基团可选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取 代基取代；
X是C或N；
R1和R2各自独立地为卤素、CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C10烷基、 C1-C10烷氧基、二(C1-C5烷基)氨基；
m和n各自独立地为1、2或3；和
表示单键或双键，
其中不包括3-(4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)-1-(2-乙基-5-甲氧基苯基)-6-(2- 甲基丙-1-烯-1-基)-5-(哌嗪-1-羰基)吡啶-2(1H)-酮阻转异构体(atropisomer) 的外消旋混合物(消旋混合物)。
还公开了包括式II的化合物或盐以及药学上可接受的载体的药物组 合物。
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