[发明专利]核糖核酸H-磷酸酯单体的合成方法和使用了该单体的寡核苷酸合成

说明书

本发明涉及核糖核酸H‑磷酸酯单体的合成方法和使用了该单体的寡核苷酸合成的方法。本发明涉及选择性地保护合成RNA寡核苷酸所需的核糖核苷单体的2’位、且能够以低成本制造的H‑磷酸酯核苷衍生物的制造方法。本发明的特征在于，通过使反应性稍有不同的2’位和3’位的羟基与芳香族酰卤在低温下反应，从而进行2’位选择性的酯化，随后通过利用膦酰基捕获一锅中的3’位的羟基，而不会引起酰基的2’位和3’位的重排。

技术领域

本发明涉及选择性地保护合成RNA寡核苷酸所需的核糖核苷单体的2’位、且能够以低成本制造的H-磷酸酯核苷衍生物的制造方法。

背景技术

自发现RNAi以来，RNA寡核苷酸以siRNA为首可期待用于药品中并在全世界范围内进行了开发。

发明内容

用于解决问题的方案

本发明人等进行了深入研究，结果通过使用亚磷酸酯作为用于导入制造RNA单体所需的磷部分的磷试剂，从而能够容易去除磷试剂的残渣，且开发出操作得以显著改善的合成法。

本发明还提供以下的项目。

(项目1)

一种制造以下的通式所示的化合物或其盐或其溶剂化物的方法，

[化学式1]

(式(1)中，R¹表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，R²表示氢原子或羟基的保护基，B表示任选具有保护基的核酸碱基)

该方法包括工序1和工序2，

工序1是使[化学式2]与[化学式3]反应而得到[化学式4]的工序，

[化学式2]

[化学式3]

(式(3)中，X为卤素原子)

[化学式4]

工序2是使[化学式5]与P(OR³)(OR^3’)OH反应而得到[化学式6]的工序，

[化学式5]

[化学式6]

(式P(OR³)(OR^3’)OH中，R³和R^3’分别独立地表示选自由取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团)，

该工序1和该工序2在1个反应容器内进行。

(项目2)

根据上述项目所述的方法，其中，所述任选具有保护基的核酸碱基选自由如下组成的组，

[化学式7]

(式(7)中，R^3a、R^3b和R^3c分别独立地表示选自由氢原子、取代或未取代的直链或支链烷基酰基、取代或未取代的芳基酰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基组成的组的基团，或者R^3a与R^3b一起形成脒型保护基的基团)。

(项目3)