[发明专利]新型化合物

说明书

治疗与异常激酶活性相关的病症的方法，其中所述激酶是适配子‑相关蛋白激酶1 (AAK1)、Auorora激酶A (AURKA)、Auorora激酶B (AURKB)、布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)、白介素‑1受体‑相关激酶3 (IRAK3)、蛋白酪氨酸激酶2β(PTK2B)、酪氨酸‑蛋白激酶Tec (TEC)、丝氨酸/苏氨酸‑蛋白激酶Wee1 (WEE1)、细胞周期蛋白G‑相关激酶(GAK)、大肿瘤抑制因子激酶(LATS1)、粘着斑激酶(PTK2)、核糖体蛋白S6激酶α‑1 (RPS6KA1)，所述方法包括降解所述激酶。

发明领域

本发明涉及化合物，含有所述化合物的组合物、组合产品和药物及其制备方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物，例如作为靶蛋白活性抑制剂，包括降解靶蛋白和治疗由靶蛋白介导的病症的用途。

发明背景

一个重要的大型酶家族是蛋白激酶酶家族。目前，有大约500种不同的已知蛋白激酶。蛋白激酶通过将ATP-Mg²⁺复合物的γ-磷酸酯转移至氨基酸侧链而用于催化各种蛋白中所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制细胞内的大部分信号传导过程，从而通过蛋白中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基的可逆磷酸化来控制细胞功能、生长、分化和破坏(细胞凋亡)。研究已显示，蛋白激酶是许多细胞功能(包括信号转导、转录调节、细胞运动和细胞分裂)的关键调节因子。几种致癌基因也已显示编码蛋白激酶，这表明激酶在肿瘤发生中起作用。这些过程通常受到复杂的相互交错的途径高度调节，其中每种激酶本身受一种或多种激酶的调节。因此，异常或不适当的蛋白激酶活性可能导致与这种异常激酶活性相关的疾病状态的产生。由于其生理相关性、多样性和普遍性，蛋白激酶已成为生物化学和医学研究中最重要和广泛研究的酶家族之一。

酶的蛋白激酶家族通常基于它们磷酸化的氨基酸残基而分为两个主要亚家族：蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶。丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)包括环状AMP-和环状GMP-依赖性蛋白激酶，钙-和磷脂-依赖性蛋白激酶，钙-和钙调蛋白-依赖性蛋白激酶，酪蛋白激酶，细胞分裂周期蛋白激酶等。这些激酶通常是细胞质的或与细胞的颗粒部分相关，可能通过锚定蛋白。在许多病理(如类风湿性关节炎、牛皮癣、脓毒性休克、骨质流失、许多癌症和其它增殖性疾病)中已经涉及或怀疑有异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶和它们是其部分的信号转导途径是药物设计的重要靶标。酪氨酸激酶使酪氨酸残基磷酸化。酪氨酸激酶在细胞调节中起着同样重要的作用。这些激酶包括分子如生长因子和激素的几种受体，包括表皮生长因子受体、胰岛素受体、血小板衍生生长因子受体等。研究已表明，许多酪氨酸激酶是跨膜蛋白，其受体结构域位于细胞外部，并且其激酶结构域位于细胞内部。大量鉴定激酶调节剂的工作也在进行中。

期望鉴定激酶活性的抑制剂作为与异常激酶活性相关的病症的潜在疗法。

使用小分子选择性降解靶蛋白是治疗各种疾病的新方法。蛋白水解靶向嵌合分子(Protacs)是双功能分子，它可以同时结合靶蛋白和E3泛素连接酶，从而使连接酶和靶标紧密接近。这些双功能分子允许从连接酶复合物到靶蛋白的有效泛素转移，随后靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。靶蛋白的这种降解通过有效降低患者细胞中所述靶蛋白的水平来提供对通过靶蛋白调节的疾病或病况的治疗。Protacs的一个优点是广泛的药理活性是可能的，与来自几乎任何类别或家族的靶向蛋白的降解/抑制一致。

E3泛素连接酶(其中数百种在人中已知)赋予泛素化的底物特异性，且因此由于其对某些蛋白底物的特异性而是比一般蛋白酶体抑制剂更具吸引力的治疗靶标。E3连接酶的配体的开发已证明具有挑战性。