[发明专利]用于治疗子宫内膜异位症的剂量方案

说明书

本发明涉及包含4,4'‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药、用于治疗非妊娠、绝经前女性的子宫内膜异位症的剂量方案。本发明还涉及包含4,4’‑[氟‑(1‑H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)亚甲基]双苄腈和联合口服避孕药的多相组合制剂。本发明还涉及包含所述多相制剂和使用说明的试剂盒。

发明背景

子宫内膜异位症定义为异位子宫内膜组织，通常与局部疼痛相关。异位组织通常在盆腔器官和组织上发现，并且可能通过在月经期间通过输卵管而脱落的子宫内膜细胞的逆行运动来传递。尽管子宫内膜异位症通常会引起疼痛，这可能是严重的，但也可能与粘连和继发性不孕有关。

子宫内膜异位症是一种雌激素依赖性疾病。目前的子宫内膜异位症护理标准最初是联合口服避孕药(COC)治疗，如果失败则是促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。所有批准用于子宫内膜异位症的药物有两个共同特征：第一个是抑制排卵；第二个是抑制卵泡刺激素(FSH)和促黄体激素(LH)，特别是GnRH类似物导致卵巢类固醇生成中参与的细胞色素酶的下调。血液雌激素的相关减少和卵泡破裂的缺乏减少了对子宫内膜组织的雌激素驱动。

然而，除了在下丘脑-垂体和性腺控制下循环雌激素的作用外，还显示异位子宫内膜组织中存在雌激素合成，伴有子宫内膜异位症植入物的自分泌生长刺激和相关症状(Bulun等，“外阴和阴道的良性疾病(Benign Diseases of the Vulva and Vagina)”，Adolescent and Pediatric Gynecology，第3卷，第2期，第63-123页，1990年)。子宫内膜异位症与肥胖之间存在关联，并且腹膜和盆腔脂肪中雄激素的芳香化形成雌激素可能导致与血液相比激素水平增加1000倍，包括沐浴子宫内膜沉积物的盆腔液中的雌激素(Koninckx，Kennedy和Barlow，“子宫内膜异位症的发病机理：腹膜液的作用(Pathogenesis ofEndometriosis:The Role of Peritoneal Fluid)”，Gynecologic and ObstetricInvestigation，第47卷，增刊1，第23-33页，1999)。子宫内膜组织和局部脂肪产生的雌激素不受下丘脑-垂体-性腺控制，因此不受COC或GnRH类似物的影响。

COC通常在28天的时间段内给予，但可以给予更长时间。阻碍性雄激素达那唑被批准用于子宫内膜异位症治疗；然而，男性化的副作用基本上限制了它的使用。目前至少有10％的患者没有治疗选择。

参与组织雌激素生成的关键酶是芳香酶。芳香酶催化雄激素向雌激素的转化，例如内源性雄烯二酮转化为雌酮，内源性睾酮转化为雌二醇。芳香酶抑制剂限制芳香酶的作用，从而降低患者的雌激素水平。

因此，广泛阻断雌激素合成的芳香酶抑制剂应该对所有患者都有效，包括那些对标准治疗无效的患者。

与一些难治性子宫内膜异位症患者局部雌激素合成失调的假设一致，一些小型学术研究支持这样一个概念，即子宫内膜异位症患者至少部分地响应与COC(孕激素或GnRH类似物)共同给予的目前市售的芳香酶抑制剂(综述参见Attar和Bulun，“芳香酶抑制剂：子宫内膜异位症的下一代疗法？(Aromatase inhibitors:the next generation oftherapeutics for endometriosis？)”，Fertility and sterility，第85卷，第5期，第1307-1318页，2006年)。然而，芳香酶抑制剂与致畸作用有关，不应该给孕妇开处方(TiboniGM，Marotta F，Rossi C和Giampietro F，“芳香酶抑制剂来曲唑对大鼠子宫发育的影响(Effects of the aromatase inhibitor letrozole on in utero development inrats)”，Human Reproduction，第23卷，第8期，第1719-1723页，2008年)。