[发明专利]一种化合物的晶型、其制备和用途

说明书

本发明涉及用于抑制Btk的(S)‑7‑(1‑丙烯酰基哌啶‑4‑基)‑2‑(4‑苯氧基苯基)‑4，5，6，7‑四氢吡唑并[1，5‑a]嘧啶‑3‑甲酰胺的晶型、其制备方法和药物组合物，以及上述晶型在治疗疾病中的用途或在制备用于治疗疾病的药物中的用途。

技术领域

本发明涉及(S)-7-(1-丙烯酰基哌啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺的晶型。本发明还涉及制备该晶型的方法以及使用该晶型作为Btk抑制剂的方法。

发明背景

布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton′s酪氨酸激酶，Btk)属于Tec酪氨酸激酶家族(Vetrie et al.，Nature 361：226-233，1993；Bradshaw，Cell Signal.22：1175-84，2010)。Btk主要表达在大部分造血细胞诸如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中(Smith et al.，J.Immunol.152：557-565， 1994)并位于骨髓、脾和淋巴结组织中。Btk在B-细胞受体(BCR)和FcR信号传导途径中发挥重要作用，涉及B-细胞发育、分化(Khan，Immunol.Res.23：147，2001)。Btk由上游 Src-家族激酶来激活。一旦激活，Btk转而将PLC γ磷酰化，导致对B-细胞功能和存活的作用(Humphries et al.，J.Biol.Chem.279：37651，2004)。

这些信号传导途径受到精确的调节。编码Btk的基因中的突变造成人中的遗传性B-细胞特异性免疫缺陷疾病，称为X连锁无γ球蛋白血症(XLA)(Conley et al.，Annu.Rev.Immunol.27：199-227，2009)。异常的BCR-介导的信号传导会导致失调的B-细胞活化，导致大量的自体免疫和炎性疾病。临床前研究显示Btk缺失的小鼠对发展胶原诱导的关节炎具有抗性。此外，Rituxan，一种消除成熟B-细胞的CD20抗体，其临床研究揭示了B- 细胞在大量炎性疾病诸如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化中的关键作用 (Gurcanet al.，Iht.Immunopharmacol.9：10-25，2009)。因此，Btk抑制剂可以用来治疗自体免疫和和/或炎性疾病。

此外，Btk的异常活化在B-细胞淋巴瘤的病因学中发挥重要作用，表明抑制Btk 可用于治疗恶性血液肿瘤(Davis et al.，Nature 463：88-92，2010)。初步的临床试验结果显示 Btk抑制剂PCI-32765有效治疗若干种类型的B-细胞淋巴瘤(例如，54^th AmericanSociety of Hematology(ASH)annual meeting abstract，Dec.2012：686The Bruton′sTyrosine Kinase (Btk)Inhibitor，Ibrutinib(PCI-32765)，Has Preferential Activityin the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Celllymphoma(DLBCL)：Interim results of a Multicenter，Open-Label，Phase I Study)。由于Btk在多个信号转导途径中作为调节子发挥中心作用，Btk的抑制剂作为抗炎药和/或抗癌药受到巨大关注(Mohamed et al.，Immunol. Rev.228：58-73，2009；Pan，Drug Newsperspect 21：357-362，2008；Rokosz et al.，Expert Opin.Ther.Targets 12：883-903，2008；Uckun et al.，Anti-cancer Agents Med.Chem.7： 624-632，2007；Lou et al，J.Med.Chem.55(10)：4539-4550，2012)。