[发明专利]胆酸衍生物游离碱，晶型及其制备方法和应用

说明书

提供了一种结晶型胆酸衍生物游离碱、其制备方法和应用，所述胆酸衍生物游离碱化学名称为(5R)‑5‑((2R)‑2‑((3R,5S,6R,7R,10S,13R)‑6‑乙基‑3,7‑二羟‑10,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)丙基)噻唑烷‑2,4‑二酮，其粉末X射线衍射图包括位于16.5±0.2°，13.6±0.2°，12.1±0.2°，20.4±0.2°的衍射角(2θ)处的峰，还涉及光学纯的该胆酸衍生物及其制备方法和应用，制备得到光学异构体的纯度达90.0％以上，解决了现有技术中难以分离得到光学纯度的问题。另外，还提供了一种胆酸衍生物的制备方法及其应用。所述制备方法克服了现有技术中存在的缺陷，多步反应在常温下即可完成反应，所得产物纯度好、收率高，工艺可操作性强，工艺安全性也得到大幅提高，适合工业化应用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种结晶型胆酸衍生物游离碱、其制备方法和应用，还包括一种基本上纯的胆酸衍生物及其制备方法和应用，以及一种胆酸衍生物的制备方法及其应用。

背景技术

法尼酯衍生物X受体(FXR)属于激素核受体超家族的一员，其主要在肝脏、小肠、肾脏和肾上腺表达，在脂肪组织和心脏中较少表达。最初认为法尼醇是其配体，并由此得名。当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后，核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体，最后与靶基因特定FXR DNA反应元件结合从而调节靶基因的转录，参与糖、脂代谢的调控，是重要的能量调节器。初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR最有效的配体，次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR。目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等)，其与FXR结合力比天然配体强数倍。FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、胆酸结合蛋白(IBABP)和小异源二聚体伴侣受体(SHP)等，FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达。但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列，FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达，然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物(LRH-1)形成抑制性复合物，从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录。由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用，这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注。寻找FXR新型激动剂成了治疗包括胆汁淤积综合症等肝脏疾病的研究热点，6-乙炔鹅脱氧胆酸(奥贝胆酸)作为治疗原发性胆汁性肝硬化(PBC)已经完成III期临床试验，最早将于2015年上市，而且该化合物在非酒精性脂肪性肝炎患者中也表现出令人满意的治疗效果。FXR激动剂既可以通过刺激胆盐输出泵(BSEP)增加胆汁酸依赖性胆流和也可以刺激MRP2增加非胆汁酸依赖性胆流以减轻胆汁淤积。FXR有望成为筛选治疗包括胆汁淤积性疾病和非酒精性脂肪性肝炎等其它代谢疾病的新的药物靶点。

2016年，江苏豪森公司在专利PCT/CN2016/079167(申请日：2016.04.13)中公开了一类胆酸衍生物，其中代表性化合物化学名称为：(5R)-5-((2R)-2-((3R，5S，6R，7R，10S，13R)-6-乙基-3，7-二羟基-10，13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)丙基)噻唑烷-2，4-二酮(式(I)化合物)，结构如下：

该化合物对FXR活性具有明显地激动作用，有望开发成一种新的FXR激动剂，但是，由于专利PCT/CN2016/079167在实施例十四中公开的式(I)化合物经乙酸乙酯提取出来并经柱层析纯化后仍只能得到包含另一非对应异构体的混合物，难以制备成适合临床应用的药物制剂，产物的最终物化属性也有待实验进一步证明。因此，迫切需要开发一种稳定的、溶解性好的结晶体来满足药物临床开发的需要。该领域还迫切需要开发一种光学纯度好、能够稳定保存能够满足药物临床开发的需要的化合物。

2002年，专利WO2002072598A1首次公开了奥贝胆酸及其制备方法，合成路线如下：