[发明专利]胆酸衍生物游离碱，晶型及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种基本上纯的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1) 将式(Ⅰ)化合物粗品溶于质量体积比为1-10倍的正溶剂中；

2) 加入正溶剂体积比0.5-10倍的反溶剂；

3) 加毕，继续搅拌析晶；

4) 过滤抽干；

5) 滤液减压浓缩至干得到基本上纯的式(Ⅰ)化合物；

所述式(Ⅰ)化合物粗品为：包含式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物；

所述正溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其混合物；

所述正溶剂所用体积为式(Ⅰ)化合物粗品质量体积比的3-5倍；

所述反溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚、异丙醚或其混合物；

所述反溶剂所用体积为正溶剂体积比的1-3倍；

步骤5）减压浓缩至干后用乙醇、异丙醇或其混合物夹带蒸馏，然后再浓缩至干；

步骤5）所得基本上纯的式(Ⅰ)化合物的光学纯度为90.0%以上，所述光学纯度是指相对于非对应异构体式(Ⅱ)而言的纯度。

2.一种基本上纯的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1) 将式(Ⅰ)化合物粗品溶解于或分散于质量体积比为0.5-10倍第一溶剂中；

2) 加入第一溶剂体积比0.5-10倍的第二溶剂；

3) 继续搅拌析晶；

4) 过滤抽干，滤饼干燥后得到基本上纯的式(Ⅰ)化合物；

所述式(Ⅰ)化合物粗品为：包含式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物；

步骤1）中第一溶剂的量为式(Ⅰ)化合物粗品质量体积比的2-7倍；

步骤2）中第二溶剂的量为第一溶剂体积比0.5-3倍；

第一溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、二氯甲烷或其混合物；

第二溶剂选自正庚烷、正己烷、石油醚、异丙醚或其混合物；

步骤4）所得基本上纯的式(Ⅰ)化合物的光学纯度为90.0%以上，所述光学纯度是指相对于非对应异构体式(Ⅱ)而言的纯度。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤5）所得基本上纯的式（I）化合物的光学纯度为95.0％以上。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的基本上纯的式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于，所述式(Ⅰ)化合物粗品任选经以下步骤进行预处理:

1)将氢氧化钠或氢氧化钾溶于质量体积比5-100倍低级醇类溶剂，然后冷却至5℃以下；

2)将包含式(Ⅰ)化合物的原料加入步骤1）所得碱液中，降温至-10℃以下继续搅拌反应；

3)控温-10℃以下缓慢加入酸性物质至反应液pH值约5-6；

4)控温低于40℃下减压浓缩掉部分溶剂；

5)在残余物中加入水和低级酯类溶剂，分液；

6)有机相减压浓缩至干得式(Ⅰ)化合物粗品；

步骤1）所用的低级醇类溶剂的量为氢氧化钠或氢氧化钾质量体积比的20-60倍；

步骤1）所用的低级醇类溶剂为乙醇、异丙醇或其混合物；

步骤5）所用的酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯或其混合物。

5.一种5-((2R)-2-((3R,5S,6R,7R,10S,13R)-6-乙基-3,7-二羟基-10,13-二甲基十六氢-1H-环戊二烯并[a]菲-17-基)丙基)噻唑烷-2,4-二酮中的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：

，

其中：

R选自甲基或乙基；

Pg选自如下结构：

，

所述步骤1）的酯化反应在22 ^oC～27^oC的温度下于酸性环境中进行；

所述的酸选自盐酸或硫酸；

所述步骤3）的异构化化反应采用醇钠在醇类溶剂中反应，反应温度为15 ^oC～25^oC；所述的醇钠选自甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钠，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；

所述步骤5）羰基还原采用硼氢化钠在醇类溶剂中将式（VIII）化合物的羰基还原得到式（III）化合物，反应温度为0^oC～3^oC；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，结束后，采用丙酮和柠檬酸淬灭反应；

进一步还包括如下步骤：

，

式（III）化合物在氢氧化锂作用下选择性酸解生成式（IX）化合物；

反应得到的粗品式（XI）采用质量体积比为1:15的二氯甲烷打浆精制提纯；经二氯甲烷打浆提纯得到的式（XI）化合物HPLC纯度可达到98%以上。