[发明专利]2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的释放制剂

说明书

本发明提供了改性释放制剂诸如固体口服剂型，其包含：含有化合物(I)和/或其药学上可接受的盐的核心组合物；包覆所述核心组合物的底部包衣层，所述底部包衣层包含聚乙烯醇和/或羟丙基甲基纤维素；以及包封所述底部包衣层和所述核心组合物的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包含至少一种选自丙烯酸/甲基丙烯酸/乙基丙烯酸均聚物及其共聚物、纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮的聚合物；本发明还提供了使用所述制剂施用布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月29日提交的美国临时申请62/356,345的权益，该申请以引用方式全文并入本文。

技术领域

本公开涉及布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的改性释放制剂和施用方法。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂是本文公开的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐。化合物(I)和/或其药学上可接受的盐是有效的BTK抑制剂，因此可用于治疗疾病诸如癌症、自身免疫疾病和炎性疾病。

背景技术

治疗剂可通过几种不同的途径(诸如，口服、局部、静脉内、皮下、吸入等)施用给患者。治疗剂的口服给药是迄今为止最优选的施用途径，并且提供了优于其他施用途径的多种优点。口服递送的药物易于自我施用，从而增加了患者的依从性并且不需要用于注射或吸入治疗的专门递送装置，也不需要在治疗环境中进行递送。口服施用通常是使药物进入体内最安全的途径，因为它不需要复杂的装置，也不需要刺穿体表或体膜。另外，剂量易于控制，这对于其他施用模式诸如吸入治疗可能具有挑战性。

尽管有许多优点，但是由于以下因素，通过口服给药获得一致且足够的药物循环水平可能具有挑战性：水溶性差；在生物液体中的溶解速率慢；药物在生理pH下的稳定性差；透过生物膜的渗透性差；系统前代谢广泛；以及个体之间或胃肠系统的特定区域内的系统吸收不足或不一致。另外，药物吸收可在治疗与治疗之间不同，并且取决于许多因素，诸如患者在施用时是处于进食状态还是禁食状态，或者药物是否与其他药物同时服用。从安全的角度来看，最小化功效的总剂量要求以及减少吸收的可变性应允许具有更少的不希望的副作用。因此，迫切需要允许有效且一致地暴露药物的用于递送口服药物的特定方法。

由于激酶抑制剂作为抗癌剂在临床上获得成功，因此靶向治疗受到越来越多的关注，特别是在肿瘤学领域。开发靶向治疗面临的挑战包括实现对主要靶标的高选择性以及延长抑制以最大化其治疗功效。共价药物已成为设计下一代靶向治疗的极具吸引力的方法，因为它们实现高选择性的能力强并且即使药物的系统暴露显著降低也能延长抑制。共价药物由于与药物分子所结合的蛋白质的活性位点中特定半胱氨酸残基的共价相互作用，实现了其高选择性和优异效力。这种共价结合还通过增加延长药物系统暴露的作用持续时间，提供了延长的功效。含有丙烯酰胺部分作为迈克尔受体的药物通常与硫醇如谷胱甘肽不可逆地反应，并且还可与所需靶标之外的蛋白质、尤其是具有高反应性半胱氨酸的蛋白质不可逆地反应。

可逆共价药物分子(即，含有具有第二吸电子基团的迈克尔受体的药物)在口服用药时可表现出较差的生物利用度或延迟的系统吸收(这可由曲线下的低血浆面积(AUC)和/或C_max值体现)，从而导致体内功效不理想。这类新药的生物利用度差可部分归因于这些药物中可逆共价迈克尔受体部分具有反应性。因此，通过限制可逆共价药物暴露于胃(其中发生低 pH和消化酶或代谢酶和其他硫醇源的组合)，可以实现药物系统暴露的显著增加。

另外，限制不可逆共价药物分子暴露于胃也可导致药物系统暴露的显著增加，以及潜在不良副作用诸如腹泻、恶心、呕吐和头晕的减少。例如，当在十二指肠内施用依鲁替尼(一种不可逆共价结合的药物分子) 时，与直接口服施用相比，生物利用度意外地从21％增加至100％，如通过 AUC测定(D.M.Goldstein，“Formulations Comprising Ibrutinib”，WO 2014/004707，2014年1月3日公布)。依鲁替尼从胃绕道应当提高生物利用度和/或减少或完全消除该药物的潜在不良副作用，诸如腹泻、恶心、呕吐和头晕。