[发明专利]2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的改性的释放制剂

权利要求书

1.一种改性的释放固体口服剂型，包含：

(a)核心组合物，其包含以下物质的(E)异构体、(Z)异构体或者(E)异构体和(Z)异构体的混合物或其药学上可接受的盐：(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、(S)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈、或者2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(R)异构体和(S)异构体的混合物，2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈，即化合物(I)具有以下结构：

其中*C是立体化学中心；

其中所述核心组合物包含以重量计的以下物质：

约6％至约20％的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐；

约34％至约72％的微晶纤维素；

约5％至约25％的甘露糖醇；

0％至约20％的羟丙基甲基纤维素；

约0.5％至约1.5％的N-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联均聚物；以及

约0.5％至约1.5％的硬脂酰富马酸钠；

(b)包覆所述核心组合物的底部包衣层，所述底部包衣层包含聚乙烯醇和任选地羟丙基甲基纤维素；以及

(c)包封所述底部包衣层和所述核心组合物的肠溶包衣层，所述肠溶包衣层包含聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)共聚物，和任选地至少一种选自纤维素衍生物和聚乙烯吡咯烷酮的聚合物。

2.根据权利要求1所述的改性的释放固体口服剂型，其中所述纤维素衍生物选自纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸三苯甲酸酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCS)和羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)。

3.根据权利要求1所述的改性的释放固体口服剂型，其中所述聚乙烯醇是有色聚乙烯醇。

4.根据权利要求1所述的改性的释放固体口服剂型，其中所述改性的释放固体口服剂型在小于或等于约2.0的pH下在少于两小时内释放小于约10重量％的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐；在等于或大于约6.0的pH下在约15分钟至约两小时内释放至少约80重量％的化合物(I)和/或其药学上可接受的盐；并且在等于或大于约6.0的pH下在约7.5小时之前释放任何未释放量的化合物(I)。

5.根据权利要求1所述的改性的释放固体口服剂型，其中所述核心组合物包含化合物(I)。

6.根据权利要求1所述的改性的释放固体口服剂型，其中：

(a)化合物(I)和/或其药学上可接受的盐为2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(R)异构体和(S)异构体的混合物的(E)和(Z)混合物；或

(b)其中化合物(I)和/或其药学上可接受的盐为(R)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶1-基]哌啶-1-羰基)-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(E)和(Z)混合物。

7.根据权利要求6所述的改性的释放固体口服剂型，其中至少约85重量％的化合物(I)和/或所述其药学上可接受的盐为(E)异构体。

8.根据权利要求6所述的改性的释放固体口服剂型，其中至少约90重量％的化合物(I)和/或所述其药学上可接受的盐为(E)异构体。