[发明专利]α(V)β(6)整合素结合肽及其使用方法

说明书

本发明提供了靶向整合素如α_vβ₆整合素的肽缀合物。在具体的实施方案中，所述肽缀合物包含部分，诸如PEG部分、显像剂或治疗剂。本发明的肽缀合物特别适用于肿瘤、器官或组织的成像。本文中还提供了含有本发明的肽缀合物的组合物和试剂盒。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月13日提交的美国临时申请第62/349,615号的优先权，其公开内容出于所有目的通过引用整体并入本文中。

关于在联邦政府资助的研究和开发下进行的发明的权利的声明

本发明是在能源部授予的第DE-SC0002061号基金和国立卫生研究院授予的第NIH1RC4EB01 2836-01号基金的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

发明背景

整合素是负责介导细胞-细胞和细胞-细胞外基质(ECM)粘附的一个大家族的细胞表面受体。有至少24种不同的整合素，每种为由α和β亚基组成的异源二聚体，其表达由若干因素(包括组织类型、发育阶段以及诸如炎症和癌症的各种组织病理学)决定。尽管它们不具有任何固有的酶活性，但在配体结合后，整合素通过引入细胞质结构和信号传导分子的复合物的并置(然后所述细胞质结构和信号传导分子相互作用并确定细胞反应)，而将细胞外线索(cues)转化为细胞内信号。由于整合素参与细胞行为(包括运动、增殖、侵袭和存活)的大多数要素，，它们在疾病中的作用已被广泛报道。事实上，一些整合素被认为在促进某些疾病(包括癌症)中起着积极作用。例如，由于它的多种能力(包括上调促侵袭性金属蛋白酶以及提供促迁移和存活信号)，α_vβ₃整合素涉及促进黑素瘤和成胶质细胞瘤的侵袭性表型。由于α_vβ₃也在血管生成性血管的内皮细胞上被上调，并且可能为癌症中新生血管的发育提供类似的信号，因此此类数据已经使得许多药物和学术中心开发α_vβ₃的拮抗剂以用于治疗目的，其中的许多为肽或模拟肽。因此，理解整合素-配体相互作用的结构基础将有助于设计改良的整合素拮抗剂。

α_vβ₆整合素受体仅在上皮细胞上被表达。这一整合素参与正常和病理组织过程。例如，在伤口愈合和炎症期间，α_vβ₆被上皮细胞上调。可能α_vβ₆通过与其保护性肽前体(潜伏相关肽(LAP))的结合而局部激活TGF-β的能力，解释了这一整合素在这些瞬时病理中的功能。因此，TGF-β可以抑制炎症应答和上皮增殖，表明α_vβ₆用作减弱这些过程的阴性对照。然而，慢性炎症可以引起过量的α_vβ₆依赖性TGF-β的激活，导致实验动物肺的纤维化。结果，导致人的纤维化的一些病理也可能涉及α_vβ₆依赖性TGF-β的激活。小鼠皮肤中组成型α_vβ₆的过表达导致在大量的转基因动物中出现慢性伤口。因此，与人类疾病相关的慢性伤口(例如，某些形式的大疱性表皮松懈)也可以通过上调由伤口角化细胞表达的α_vβ₆而被促进或加剧。

此外，α_vβ₆是癌症中的主要靶标。尽管α_vβ₆为上皮特异性的，它在大多数静息上皮组织中很弱或不可检测，但在许多类型的癌症中被强烈上调，通常在侵袭前沿。例如，α_vβ₆在口腔鳞状细胞癌(OSCC)、胰腺癌、卵巢癌和结肠癌中被高度上调。已经表明α_vβ₆可以通过上调金属蛋白酶以及促进增加的运动性而促进癌侵袭，使得癌细胞的存活通过Akt的上调而被促进。这些数据表明α_vβ₆积极促进侵袭表型。还表明α_vβ₆的高表达与结肠癌患者的生存中值的显著降低相关。