[发明专利]C1酯酶抑制剂的药物制剂

说明书

本发明涉及包含C1酯酶抑制剂(“C1‑INH”)的药物制剂，其表现出较高的延长的贮存稳定性和在贮存后减少的所述酯酶抑制剂(C1‑INH)的聚集体的形成，以改善在治疗或预防与激肽形成相关的障碍中的用途。

技术领域

本发明涉及包含C1酯酶抑制剂(“C1-INH”)的药物制剂，其在贮存后表现出减少的所述酯酶抑制剂(C1-INH)的聚集体的形成。

背景技术

C1-INH(一种具有104kDa的分子量的血浆糖蛋白)属于丝氨酸蛋白酶抑制剂(丝氨酸蛋白酶抑制蛋白)的蛋白家族，其通过抑制丝氨酸蛋白酶的催化活性来调节丝氨酸蛋白酶的活性(Bock SC,等人,Biochemistry 1986,25:4292-4301)。C1-INH通过抑制活化的丝氨酸蛋白酶C1s和C1r来抑制补体系统的经典途径。此外，由于C1-INH的抑制活化的丝氨酸蛋白酶因子XIIa(FXIIa)、因子XIa(FXIa)和血浆激肽释放酶的能力，C1-INH是接触活化系统的主要抑制剂(Davis AE,Clin.Immunol.2005,114:3-9；Caliezi C等人,Pharmacol.Rev.2000,52:91-112)。C1-INH的缺乏会导致遗传性血管性水肿(HAE)的临床表现，其特征在于皮下或粘膜下组织诸如皮肤、喉或内脏器官中的急性血管性水肿发作的发病(Longhurst H,等人.Lancet 2012,379:474-481)，所述发病持续1至7天并且以无规律的间隔发生。C1-INH血浆含量或其功能活性(经常被称作功能性C1-INH的缺乏)的异常由C1-INH基因中的各种大的和小的突变引起(参见上文)(Karnaukhova E,J.Hematol.Thromb.Dis.,2013,1-7)。

通常存在两种类型的遗传性C1-INH缺乏。更普遍的I型HAE的特征在于在循环中的C1-INH的低含量(低于正常的35％)和低抑制活性。II型HAE与具有低功能活性的C1-INH的正常或升高的抗原水平相关。最近，具有正常C1-INH的HAE(也被称作III型HAE)已经被描述在两个子类别中：(1)由于因子XII基因中的突变和所以增加的因子XII的活性(其导致缓激肽的高产生)而引起的HAE，和(2)未知遗传原因的HAE。通过施用C1-INH可以有效地治疗HAE发作(Longhurst H,等人,Lancet 2012,379:474-481；Bork K,Allergy AsthmaClin.Immunol.2010,6:15)。此外，已经证实当预防性施用时，C1-INH的施用会预防患者中的水肿形成。C1-INH目前作为例如(CSL Behring)销售。由于它对补体和接触活化系统的抑制作用，C1-INH置换会恢复正常的稳态功能并抑制血管活性肽诸如缓激肽(其介导血管性水肿的形成)的过度形成。

已经报道C1-INH在脑缺血-再灌注的啮齿动物模型中减少缺血-再灌注损伤(DeSimoni等人,J Cereb Blood Flow Metab.2003,23:232-9；Akita等人,2003,Neurosurgery52:395-400)。

迄今为止商购可得的用于治疗C1-Inh缺乏的C1-INH组合物均为大体积制剂，即这些制剂必须通过静脉内注射来施用。考虑到已经证实当预防性地施用时C1-INH会预防具有遗传性血管性水肿的患者的水肿形成的事实(Cicardi M等人,ExpertOpin.Pharmacother.2007；8:3173-3181)，存在对可以由受影响的患者以规则间隔容易地自我施用的制剂的需要。