[发明专利]蛋白酶体抑制剂和抗CD30抗体的组合

说明书

本发明涉及用于治疗癌症的方法。特定地，本发明提供通过施用蛋白酶体抑制剂与抗CD30抗体的组合治疗癌症的方法。

发明领域

本发明涉及用于治疗癌症的方法。特别地，本发明提供了通过施用蛋白酶体抑制剂与抗CD30抗体组合来治疗实体瘤和血液恶性肿瘤的方法。

背景技术

2012年，全世界估计有1400万例癌症病例被诊断出，并且约有820万人死亡。全球癌症负担正以惊人的速度增长；仅在2030年，预计将发生约2130万例新癌症病例和1310万例癌症死亡，这仅仅是由于人口的增长和老龄化。癌症是美国第二大常见死因，仅超过心脏病，每4例死亡中就有近1例。美国国家癌症研究所估计，2014年约有1450万有癌症史的美国人存活。这些个体中的一些没有癌症，而其他人仍有癌症证据，并且可能正在接受治疗。预计2016年美国将诊断出约1,685,210例新的癌症病例。在2016年，预计约有595,690名美国人死于癌症，每天约有1,632人。虽然医学进步已经提高了癌症存活率，但对于新的和更有效的治疗存在持续需要。

蛋白酶体抑制代表癌症治疗中重要的新策略。King等人，Science 274：1652-1659(1996)描述了泛素-蛋白酶体途径在调控细胞周期、肿瘤生长和转移中的重要作用。作者指出，许多关键的调控蛋白，包括细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶p21和p27^KIP1，在细胞周期中通过泛素-蛋白酶体途径在时间上降解。这些蛋白质的有序降解是细胞进行细胞周期并进行有丝分裂所必需的。

蛋白酶体抑制剂(硼替佐米；N-2-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸-L-亮氨酸硼酸)是第一个获得监管部门批准的蛋白酶体抑制剂。Mitsiades等人，Current DrugTargets，7：1341(2006)回顾了导致硼替佐米被批准用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者的临床研究。Fisher等人，J.Clin.Oncol.，30：4867描述了一项国际多中心II期研究，其证实了硼替佐米在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者中的活性。Ishii等人，Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry，7：359(2007)和Roccaro等人，Curr.Pharm.Biotech.，7：1341(2006)讨论了许多可能导致硼替佐米抗肿瘤活性的分子机制。在2015年，蛋白酶体抑制剂MLN9708[2，2′-{2-[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]-5-氧代-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-4，4-二基}二乙酸]在美国被批准与来那度胺和地塞米松组合用于治疗已接受至少一种先前疗法的多发性骨髓瘤患者。MLN9708目前正在进行血液癌症和实体癌的进一步临床评估。MLN9708是一种柠檬酸酯，其在暴露于水溶液或血浆后迅速水解成活性形式[(1R)-1-({[(2，5-二氯苯甲酰基)氨基]乙酰基}氨基)-3-甲基丁基]硼酸(MLN2238)。MLN9708已经在一系列血液和实体瘤异种移植模型中证明了抗肿瘤活性(Kupperman等人(2010)Cancer Res.70：1970-1980)。