[发明专利]通过2-(2-重氮-6取代的苯基)乙醇盐的环化而制备4-取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法

说明书

本发明涉及通过2‑(2‑重氮‑6‑取代的苯基)乙醇盐的环化而制备4‑取代的2，3‑二氢‑1‑苯并呋喃衍生物的方法。

本发明涉及制备取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃衍生物的方法。

取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物是制备取代的苯乙烯衍生物的有用的中间体，取代的苯乙烯衍生物又是制备活性农业化学成分的有用的中间体(例如参见WO2012/025557)。

文献中记载了制备4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃的可能方法。通过在催化量的CuCl(Tetrahedron Lett.2000，41，4011)存在下，在100℃下，于甲苯中，使用1.2当量的NaH，通过2-(2,6-二氯苯基)乙醇的分子内环化来制备。该方法的缺点是作为原料的2-(2,6-二氯苯基)乙醇不能以工业规模获得，并且必须按照多步骤成本密集的反应顺序来制备，NaH不适合在工业规模上用作碱并且产生铜-重金属废料。

由WO2009/062285中知晓制备4-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃的方法。该制备通过下述方法进行：通过2-溴-1-(2-羟基-6-甲基苯基)乙酮的环化作用得到4-甲基苯并呋喃-3-酮，然后还原得到4-甲基-2,3-二氢-1-苯并呋喃。其缺点在于该方法的原料也必须按照复杂的多步反应顺序来制备，并且这两步的收率仅为42％。

可选的且可通用的2,3-二氢苯并呋喃的制备包括使2-(2-氨基苯基)乙醇衍生物的重氮盐化合物发生环化反应。例如，在0℃下、在水溶液中用NaNO₂和H₂SO₄处理2-(2-氨基苯基)乙醇，随后将反应混合物加热至50℃，得到2,3-二氢苯并呋喃，收率为50％(J.Chem.Soc.1941,287)。在Acta Chem.Scand.B 1980,B34,73中记载了在相同条件下的该反应，得到以35％的收率得到2,3-二氢苯并呋喃，以及以50％的收率得到作为次要组分的2-(2-羟乙基)苯酚。WO 2004/052851记载了在上述反应条件下，由2-(2-氨基-5-氯苯基)丙烷-1,3-二醇得到(5-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-3-基)甲醇的反应，但没有报道收率。该方法的缺点是，在这些反应条件下的2-(2-氨基-6-氯苯基)乙醇的反应中，除4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃以外，还形成了作为次要组分的3-氯-2-(2-羟乙基)苯酚。因此，4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃的收率降低，并且需要额外的纯化步骤。J.Am.Chem.Soc.2013,135,7086记载了，在0℃下、在TFA/水20:1的混合物中，2'-氨基-3'-溴联苯基-2-醇与1.2当量的NaNO₂反应；随后将反应混合物加热至70℃；之后可分离得到4-溴二苯并[b,d]呋喃，收率为75％。在RSC Adv.2015,5,44728中也记载了用于环化(并同时硝化)的类似的反应条件，例如由2'-氨基-5-氯-4'-甲基联苯基-2-醇得到2-氯-7-甲基-4-硝基二苯并[b,d]呋喃。该方法的缺点是，在这些反应条件下的2-(2-氨基-6-氯苯基)乙醇的反应中，除4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃以外，还形成作为次要组分的三氟乙酸3-氯-2-(2-羟乙基)苯基酯。由此4-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃的收率降低，并且需要额外的纯化步骤。

由于取代的2,3-二氢苯并呋喃衍生物作为新型活性农业化学成分的合成单元的重要性，因此所解决的问题是找到一种方法，该方法可以在工业规模上使用、成本低廉并且避免了上述缺点。还希望以高收率和高纯度获得特定的2,3-二氢-1-苯并呋喃衍生物，使得优选不必对目标化合物进行任何进一步的可能的复杂纯化。

该目的通过制备式(I)的取代的2,3-二氢-1-苯丙呋喃衍生物的方法而实现：

其中

R¹为Cl(Ia)、Br(Ib)和甲基(Ic)，

所述方法的特征在于，在有机溶剂中，在有机亚硝酸酯和有机酸或无机酸的存在下，使式(II)的苯胺反应，