[发明专利]KLRG1信号传导治疗

说明书

治疗受试者的方法可以包括给予有其需要的受试者有效量的杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂，从而破坏KLRG1信号传导并且激活CD8⁺细胞毒性T细胞和/或NK细胞。治疗癌症的方法可以包括给予有其需要的受试者有效量的杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂。所述方法可以治疗各种癌症，例如黑色素瘤、肺癌、胰腺癌、胶质瘤、乳腺癌和卵巢癌。

发明领域

本发明总体上涉及KLRG1信号传导治疗，并且在各个实施方案中更具体地涉及基于KLRG1的癌症治疗。

背景

免疫细胞上的免疫检查点信号传导分子的表达对免疫系统调节很重要。检查点分子的共表达可以发生在T细胞以及癌细胞上。T细胞长时间暴露于癌细胞和暴露于已经加工癌抗原的树突细胞会导致它们的免疫效应功能的完全或部分丧失，导致免疫耗竭。因此，抑制检查点分子，如CTLA-4和PD-1可以再激活免疫系统并实现有效的肿瘤治疗。已经确定了许多在T细胞以及其它免疫细胞上表达的检查点信号传导分子。但是，基于这些信号传导分子的治疗性开发是有限的，并且仍然有对利用用于医学治疗的免疫检查点信号传导途径的新疗法的需求。

发明概述

本发明至少部分基于杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)可以像许多其他T细胞共抑制受体，如CTLA-4、PD-1、LAG-3和TIM-3一样起到共抑制受体的作用的发现。与在小鼠中和许多先前的研究的教导不同，KLRG1在人中是用于免疫治疗，如癌症免疫治疗的有利的靶点。例如，给予有其需要的受试者有效量的杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂可以破坏KLRG1信号传导并激活CD8⁺细胞毒性T细胞和/或NK细胞。因此，本发明具有多种治疗用途。例如，本发明可以用于通过给予有效量的杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂治疗癌症。

本发明的优点包括优先靶向CD8⁺细胞毒性T细胞和/或NK细胞的能力。本发明的优点包括更高的疗效和降低的副作用。例如，表达KLRG1的免疫细胞群比表达CTLA-4或PD-1的免疫细胞群更大量地表达细胞毒性分子，因而具有更高疗效的潜力；并且，KLRG1是随抗原表达增加、预测更具体的抗原引导的免疫应答的标志物，因此具有降低副作用的潜力。

在各个方面和实施方案中，本发明提供了治疗方法，其包括给予有其需要的受试者有效量的杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂，从而破坏KLRG1信号传导并且激活CD8⁺细胞毒性T细胞和/或NK细胞。

在各个方面和实施方案中，本发明提供了治疗癌症的方法，其包括给予有其需要的受试者有效量的杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂。

在各个方面和实施方案中，本发明提供了杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)拮抗剂，其包括(i)杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂，或(ii)抑制KLRG1表达的RNAi剂。

在各个方面和实施方案中，本发明提供了编码根据本发明的KLRG1拮抗剂的mRNA或cDNA。

在各个方面和实施方案中，本发明提供了杀伤细胞凝集素样受体G1(KLRG1)/配体结合剂，其中和KLRG1/钙粘素(例如，E-钙粘素)结合并破坏KLRG1信号传导，从而激活CD8⁺细胞毒性T细胞和/或NK细胞。结合剂可以与克隆13F12F2、14C2A07、SA231A2、2F1、13A2或REA261中的至少一种交叉竞争(cross compete)。结合剂可以是人或人源化单克隆抗体、或其结合片段、或抗体模拟物。

在各个方面和实施方案中，本发明提供了治疗受试者的方法，其包括给予有其需要的受试者有效量的KLRG1拮抗剂，从而破坏KLRG1信号传导并且激活CD8⁺细胞毒性T细胞和/或NK细胞。