[发明专利]蛋白激酶调节剂

说明书

本发明部分地提供了能够调节包括Akt、ERK和MEK的激酶的新化合物和药物上可接受的盐。这种调节影响生物学功能，例如通过抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明还提供了药物成分和药物，其包含本发明的化合物或盐，单独或与其他治疗剂或姑息剂组合使用。

技术领域

本发明涉及含氮环状化合物及其盐，使用这些化合物以及含有这些化合物的药物成分来治疗与异常细胞增殖相关的疾病:如免疫疾病和肿瘤疾病的方法。

背景技术

在癌症中,激酶信号通路通常被上调，已被证明是肿瘤生物学的许多标志性特征的动因。参考文献:Hoeflich et al.,J.Clin.Invest.2016,125(5):1780-1788,以及其中引用的参考文献。通过药物与激酶的直接相互作用来调节激酶信号,研发出且已被批准的靶向激酶的肿瘤药物已经超过25种。然而，在生物途径中，针对单一激酶(靶激酶)的激酶抑制剂,往往会导致耐药性。大多数情况下，耐药性是由于变异体(在靶激酶中有利于存活的突变)的增加，以及通过最近发现的蛋白激酶组重编程现象。参见文献:Johnson et al.,Clin.Pham.&Thera.2014 95(4)413-415,及其中引用的参考文献。最近，发现小分子试剂TIC10[7-苄基-4-(2-甲基苄基)-1,2,6,7,8,9六氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[3,4-e]嘧啶-5(4H)-酮]可以使激酶Akt、ERK和MEK失活，还显示出TIC10能够激活转录因子Foxo3a。参考文献El-Deiry et al.,Sci Transl Med 2013,5 171ra117 and references cited thereinand El-Deiry et al.,Cancer Res.2015 75(7)1423-1432及其中引用的参考文献。Foxo3a是Forkhead Box转录因子家族的成员，调节Bim(BCL样蛋白11)，FasL(Fas配体/CD95L)，TRAIL(TNF相关凋亡诱导因子)，PUMA(p53上调调节因子)，p27(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1B)和p21(细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1)的产生。这些是细胞生长停滞和细胞凋亡的调节因子，并且上调这些因子可用于治疗异常细胞增殖，特别是癌症。因此，通过调节Akt和ERK活性，使Foxo3a活化的小分子调节剂可用于治疗癌症。参考文献:Jiang et al.,Biochem.Biophys.Res.Commun.2016 476(4)260-266及其中引用的参考文献和Taylor etal.Cancer Cell Inter.2015 15(1)1-9,以及其中引用的参考文献。两篇最近的专利出版物US2014/0335048和WO2015/153468描述了调节TRAIL的化合物。

发明内容

本发明部分地提供了新化合物和药学上可接受的盐。这些化合物可调节激酶：Akt，ERK和MEK的活性，从而影响生物学功能，例如通过抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡。本发明还提供了药物成分和药物，其包含本发明的化合物或盐，单独或与其他治疗剂或姑息剂组合使用。本发明还部分地提供了制备这些新化合物，及其盐和组合物的方法，以及使用前述内容的方法。

本发明的一个方面涉及具有由结构通式(I)表示的化合物的药效基团：

在结构通式(I)中，Q可以独立地选自杂芳基；

此外，V可以独立地选自：