[发明专利]新化合物和方法

说明书

本发明涉及式(A)的嘧啶并[6,1‑a]异喹啉‑4‑酮化合物的新型腈衍生物。本发明还涉及制备式(A)化合物的方法。本发明还涉及一种包括还原式(A)化合物的方法。本发明化合物可用于制备例如RPL554的化合物。

发明领域

本发明涉及嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的新型腈衍生物。本发明还涉及制备嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的腈衍生物的方法。本发明还涉及用于制备嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的进一步方法。

发明背景

RPL554(9,10-二甲氧基-2-(2,4,6-三甲基苯基亚氨基)-3-(N-氨基甲酰基-2-氨基乙基)-3,4,6,7-四氢-2H-嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮)为双重PDE3/PDE4抑制剂并描述于WO 00/58308中，其全部内容通过引用方式并入本文。作为组合的PDE3/PDE4抑制剂，RPL554具有抗炎和支气管扩张活性，并且可用于治疗如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)等呼吸系统疾病。RPL554的结构如下所示。

制备RPL554的已知方法是使用邻苯二甲酰亚胺乙基烷基化化学法，然后使用肼脱保护(参见WO 00/58308)。然而，通过该路线获得的RPL554收率相对较低，不太适合大规模生产。依然存在使用具有遗传毒性的脱保护剂肼以除去邻苯二甲酰亚胺基团的问题。此外，邻苯二甲酰亚胺乙基的烷基化剂相对昂贵。

因此，需要开发制备RPL554的新路线。特别是，希望开发具有改进收率的方法。还需避免使用诸如肼等具有遗传毒性的化合物。此外，开发原子利用率更高并避免使用昂贵的烷基化剂的方法将是有用的。

发明概述

已开发出制备嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的改进方法，该方法通过新型腈中间体进行。该新方法具有良好的收率，原子利用率高，并且易于扩展用于大量生产嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物。

新方法通过新型腈中间体进行。因此，本发明还提供了腈化合物或其盐，所述腈化合物为式(A)所示的化合物：

其中：

·R¹和R²相同或不同且各自独立地为C₁-C₆烷基或C₂-C₇酰基，或R¹和R²一起形成C₁-C₆亚烷基；

·R³和R⁴相同或不同且各自独立地为氢、卤素或C₁-C₆烷基；

·R⁵和R⁶相同或不同且各自独立地为氢、卤素或C₁-C₆烷基；

·X为CHR⁷、O或NR⁷，且R⁷为氢或C₁-C₆烷基基团；以及

·Ar为被0至4个取代基取代的C₆-C₁₀芳基，每一取代基独立地为卤素或C₁-C₆烷基。

本发明提供了制备式(A)腈化合物的方法：

该方法包括使式(I)化合物与式(II)化合物反应：

其中：