[发明专利]可切割的聚合物药物偶联物

说明书

本发明涉及包含基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物主链和至少两种侧链的聚合物药物偶联物，其中所述侧链中的一种是PEG链，另一种侧链包含与可切割接头共价键合的至少一种治疗剂，本发明还涉及制备所述聚合物‑药物偶联物的方法及其用于治疗诸如癌症的疾病的用途。

本发明涉及式I的聚合物药物偶联物，制备所述聚合物-药物偶联物的方法及其用于治疗诸如癌症等疾病的用途。

背景技术

用于治疗癌症的化疗剂大多是细胞毒性的。除了目标区域之外，这些药剂可能积聚在身体组织中，这反过来导致治疗益处降低和药物在整个健康身体组织中的不希望的分布。这些药剂在整个身体中的不受控制的分布对患者造成严重的副作用。

由于化疗剂分布到包括健康组织在内的整个身体，尽管由给定剂量引起的高总体毒性，到达肿瘤组织的化疗剂的量非常低。这种情况导致患者的治疗益处低。此外，化疗剂具有低溶解度，这使得它们难以配制和给予患者。

为了解决上述问题，开发了可以将药物递送到身体的目标区域的药物递送系统。例如，在一些癌症治疗方法中，这些系统利用增强的渗透性和保留效应(EPR)，这意味着具有高分子量和大流体动力学体积的药物载体在实体瘤中累积，这又使得药物分子被动靶向到肿瘤组织，并尽量减少化疗药物对健康组织的损害。

发明技术领域

存在许多可用于制备聚合物药物偶联物的聚合物。

US 6310039公开了转铁蛋白，白蛋白和聚乙二醇与细胞抑制性化合物，例如阿霉素，柔红霉素，表柔比星等的偶联物。在该文献中，药物分子附着于聚乙二醇聚合物的端基。这些系统的一个缺点是它们具有有限的药物偶联官能团，因此它们在最终的药物聚合物偶联物上具有低的药物百分比。此外，聚集是这种类型的聚合物药物偶联物难以处理的另一种现象。

例如，WO 1998/056424公开了一种聚合物药物偶联物，其中糊精形成聚合物的主链，药物分子直接或间接地与聚合物主链结合。

另一个实例是WO 2007/028347，其公开了制备阿霉素的聚合物偶联物的方法，所述阿霉素是抗癌药物分子。该文献教导了使用N-(2-羟基丙基)甲基丙烯酰胺(HPMA)单体来形成聚合物。

US 2003/0215395公开了与具有接头的药物偶联的阳离子聚合物，例如聚(L-赖氨酸)，聚乙烯亚胺和壳聚糖。

上述系统使用通过接头连接到聚合物主链上的药物分子，该接头的目的是在聚合物-药物偶联物到达其靶组织后切割接头，从而在靶位点释放药物分子。然而，这些系统的缺点是药物和聚合物之间的可切割接头在血流中裂解并在药物分子到达其靶组织之前释放药物分子。

鉴于上述现有技术，需要一种新的聚合物-药物偶联物，其毒性较低并具有所需的药代动力学特征。

本发明的另一个目的是提供一种聚合物-药物偶联物，其解决了在聚合物药物偶联物到达靶组织之前药物裂解的问题。

本发明人惊奇地发现，根据本发明的聚合物-药物偶联物具有相当高的循环时间，提供活性剂向靶组织的选择性分布，具有较低的分布体积，较低的清除率和较高的最大浓度(C_最大)且曲线下的总面积(总AUC)值更高。

发明概述

本发明涉及用于递送治疗剂的聚合物-药物偶联物，其包含基于(甲基)丙烯酸酯的聚合物主链，其特征在于所述聚合物包含至少两种类型的侧链，其中一种侧链是PEG链，例如–COOCH₂CH₂(OCH₂CH₂)_nOR₃，其中n是1-200之间的自然数，R₃选自H或-CH₃，另一种侧链是包含至少一种与可切割接头共价键合的治疗剂，如式I所示：