[发明专利]6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮

说明书

本发明涉及制备式(I)的6‑羟基‑3‑[3‑羟基‑3‑甲基‑戊‑1,4‑二烯基]‑2,4,4‑三甲基‑环己‑2,5‑二烯‑1‑酮的方法。本发明还涉及具有至少80:20的高E/Z‑比率的6‑羟基‑3‑[3‑羟基‑3‑甲基‑戊‑1,4‑二烯基]‑2,4,4‑三甲基‑环己‑2,5‑二烯‑1‑酮，及其作为原料用于制备虾青素(I)或虾红素(II)的用途。此方法包括式(II)化合物、即6‑羟基‑3‑[3‑羟基‑3‑甲基‑戊‑4‑烯‑1‑炔基]‑2,4,4‑三甲基‑环己‑2‑烯‑1‑酮与碱反应。在此方法中，以高选择性形成1E异构体，使得式(I)化合物具有至少80:20、尤其至少90:10的高E/Z‑比率。

本发明涉及制备式(I)的6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮的方法。本发明还涉及具有至少80:20的高E/Z-比率的6-羟基-3-[3-羟基-3-甲基-戊-1,4-二烯基]-2,4,4-三甲基-环己-2,5-二烯-1-酮，及其作为原料用于制备虾青素或虾红素的用途。

虾青素(3,3'-二羟基-β,β-胡萝卜素-4,4'-二酮)及其脱氢类似物虾红素是天然存在的红色类胡萝卜素颜料，其由下式表示(仅仅显示全反式异构体)。

虾青素在下文中称为AXT，用作各种动物的饲料组分，尤其是用于龙虾、鲑鱼和鳟鱼。AXT具有类似维生素的活性作用，所以有益于在养殖场中鱼类的繁殖和免疫保护。AXT可以在可食用鱼的养殖期间作为饲料添加剂用于鱼食。AXT也用作食品染料，用作营养添加剂或具有抗氧化剂性能的化妆品添加剂。AXT可以保护皮肤免受由UV辐射引起的应力的影响，并在此功能方面显著高于维生素E。AXT补充了防晒剂的保护作用，并且不能被洗掉。对于动物的研究允许这样的假设：AXT降低了血糖水平并改进新陈代谢综合征的各种参数。另外，在高血压模型中，AXT导致血流和血管调节的增加。另外，发现AXT能促进形成Connexin 43，所以对于癌症具有化学防护作用(参见A.L.Vine等,Nutr.Cancer 52(1)(2005),105-113)。对于大多数目的，希望虾青素具有高含量的全反式异构体。

合成虾青素的工业生产已经广泛描述在文献中，例如专著G.Britton,S.Liaanen-Jensen,H.Pfander(编辑),类胡萝卜素(Carotenoids)，第2卷,Verlag,Basle,1996,尤其是第11页、第267页起和第281页起，以及其中引用的文献；各种教科书，例如B.Natural Products inChemical Industry,Springer,Heidelberg,2014,626ff.以及其中引用的文献；以及专利文献，例如EP 1197483或EP 1285912。虾青素也可以在工业规模上从雨生红球藻(Haematococcus pluvialis)得到或从甲壳类的壳得到。虾青素通常通过用二氯甲烷提取得到(参见例如CN 102106448)。

虾红素是在1930年代当从生物质分离类胡萝卜素时发现的。P.Karrer等,Helv.Chim.Acta 17,745(1934)和Helv.Chim.Acta 18,96(1935)描述了其组成。Widmer等,Helv.Chim.Acta 65,671(1982)描述了从6-氧代异佛尔酮有效合成虾红素的方法。2003年确认了其在生物物质中的存在(J,Phycol.Suppl.1,39,36(2003)，从绿藻Palmellococcusminiatus分离)。虾红素作为用于虾青素的原料已经引起一定的关注，其中虾青素应当是通过氢化获得的。

在虾青素和虾红素两者的合成中，中间的关键步骤是式(III)化合物以其C15-盐(IIIa)或其苯基磺酰基类似物(IIIb)的形式与C10-二醛(IV)、即式(IV)的2,7-二甲基辛三烯二醛进行偶合，如以下路线1所示。化合物(IIIa)和(IIIb)可以从合适的前体得到，其中X是OH(化合物(IIIc))或卤素，例如Br(化合物(IIId))。

路线1：