[发明专利]作为TRPA1调节剂的磺酰基环烷基酰胺化合物

说明书

本发明涉及式I的化合物及其可药用盐。此外，本发明涉及制备和使用式I化合物以及含有这些化合物的药物组合物的方法。所述化合物可用于治疗由TRPA1介导的疾病或病症，如疼痛。

相关申请交叉参考

本申请要求2016年7月20日提交的国际专利申请PCT/CN2016/090637的优先权，该申请的内容通过引用整体并入本文。

发明领域

本发明涉及磺酰基环丁基和环戊基酰胺化合物、它们的制备、包含它们的药物组合物和它们作为瞬时受体电位(TRP)通道拮抗剂的用途。

发明背景

TRP通道是一类在多种人(或其它动物)细胞类型的质膜上发现的离子通道。存在至少28种已知的人TRP通道，其基于序列同源性和功能分成很多家族或组。TRPA1是非选择性阳离子传导通道，其通过钠、钾和钙流调节膜电位。已经显示TRPA1在人背根神经节神经元和外周感觉神经中高度表达。在人中，TRPA1被很多反应性化合物如丙烯醛、异硫氰酸烯丙酯、臭氧以及非反应性化合物比如烟碱和薄荷醇激活并且因此被认为充当‘化学传感器’。

许多已知TRPA1激动剂是在人和其它动物中引起疼痛、刺激和神经原性感染的刺激物。因此，预期TRPA1拮抗剂或阻断TRPA1通道激活剂的生物学效应的试剂将可用于疾病比如哮喘及其恶化、久咳和相关疾病的治疗中，以及急性和慢性疼痛的治疗中。近来，也已经显示，组织损伤和氧化应激的产物，例如4-羟基壬烯醛和相关化合物激活TRPA1通道。该发现提供了小分子TRPA1拮抗剂在与组织损伤、氧化应激和支气管平滑肌收缩相关的疾病比如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、职业性哮喘和病毒引起的肺部炎症的治疗中的功效的另外的理论基础。此外，最近的研究结果将TRPA1通道的激活与疼痛感知的增加联系起来(Kosugi等人,J.Neurosci 27,(2007)4443-4451；Kremayer等人,Neuron 66(2010)671-680；Wei等人,Pain 152(2011)582-591)；Wei等人,Neurosci Lett 479(2010)253-256))，提供了小分子TRPA1抑制剂用于治疗疼痛病症的另外的理论基础。

发明概述

在一些实施方案中，提供了下式(I)的化合物或其可药用盐:

其中n是2或3。R¹是芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、-C_1-6烷基和-C_1-6卤代烷基。m是0、1、2或3，且R²各自独立地选自卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6卤代烷基、-O-C_1-6烷基、-C_3-7环烷基和-CN。R³是选自方向为-NH-C(O)-和-C(O)-NH-的酰胺。R⁴是4、5、6或7-元杂环、芳基或杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、O-C_1-6卤代烷基和-CN。A选自A¹、A²和A³，其中:A¹是未取代的或取代的5-元杂芳基，其包含一个或两个氮杂原子；A²是未取代的或取代的芳基；且A³是未取代的或取代的6-元杂芳基，其包含一个或两个杂氮原子。*各自代表手性中心(i)R构型或S构型或(ii)就大量式(I)化合物或其可药用盐而言为R和S构型的混合物。

在一些实施方案中，提供了药物组合物，其包含式(I)的化合物或其可药用盐和可药用载体、稀释剂或赋形剂。