[发明专利]DPP-IV长效抑制剂的结晶及其盐

说明书

本申请涉及式Ⅰ化合物的结晶、其盐及其盐的结晶，制备所述式Ⅰ化合物的结晶、其盐及其盐的结晶的方法，包含式Ⅰ化合物的结晶或其盐的结晶的结晶组合物、它们的药物组合物以及它们的医药用途。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2016年08月12日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第201610665625.9号和第201610666564.8号中国发明专利申请的权益，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及作为DPP-IV长效抑制剂的(2R，3S，5R)-5-(5-甲磺酰基异吲哚啉-2-基)-2-(2，5-二氟苯基)四氢-2H-吡喃-3-胺的结晶或其盐或其盐的结晶，它们的药物组合物及医药用途。

背景技术

二肽基肽酶IV(DPP-IV)是丝氨酸蛋白酶，能迅速将肽链的N端为脯氨酸或丙氨酸的蛋白质裂解，负责体内某些内源性肽(如GLP-1和GIP)的代谢性裂解，并已经证明有体外对抗多种其它肽(GHRH、NPY、GLP-2和VIP)的蛋白分解活性。由于DPP-IV酶的降解，体内GLP-1和GIP迅速失活，因此抑制DPP-IV的活性可以大大延长体内的GLP-1和GIP生理活性的持续时间，从而间接调控胰岛素的分泌，最终起到控制血糖的作用。

DPP-IV抑制剂作为新型的糖尿病治疗手段，具有葡萄糖依赖性的刺激胰岛素分泌的作用，在控制血糖过程中不易发生低血糖的副作用，还具有保留胰岛β细胞功能等特点；胃肠道反应少，耐受性好；可以口服给药而无需注射给药；与现有的口服降糖药疗效相当。

基于以上特点，DPP-IV抑制剂可用于预防和/或治疗由DPP-IV介导的疾病和病症，如糖尿病和肥胖等，尤其是II型糖尿病。

WO2016127916公开了作为DPP-IV长效抑制剂的取代的氨基六元饱和杂脂环类，包括式I化合物及其制备方法，在此将其全文整体并入作为参考：

发明概述

一方面，本申请提供式I化合物的结晶、该结晶的制备方法，包含该结晶的结晶组合物，包含该结晶或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。

另一方面，本申请提供式I化合物的磷酸盐、该磷酸盐的制备方法、包含该磷酸盐的药物组合物以及它们的医药用途。

另一方面，本申请提供式I化合物的磷酸盐的结晶，该磷酸盐的结晶的制备方法，包含该磷酸盐的结晶的结晶组合物，包含该磷酸盐的结晶或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。

另一方面，本申请提供式I化合物的富马酸盐，该富马酸盐的制备方法、包含该富马酸盐的药物组合物以及它们的医药用途。

另一方面，本申请提供式I化合物的富马酸盐的结晶，该富马酸盐的结晶的制备方法、包含该富马酸盐的结晶的结晶组合物，包含该富马酸盐的结晶或其结晶组合物的药物组合物，以及它们的医药用途。

发明详细说明

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。

除非本申请中另外要求，在整个说明书和其后的权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其英文变体例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。