[发明专利]癌症的联合治疗

说明书

本发明涉及癌症的治疗，具体来说涉及通过施用有效量的体积调节性阴离子通道调节剂(即VRAC调节剂)使癌细胞对抗癌疗法敏感的方法。

技术领域

本发明涉及癌症的治疗，具体来说涉及通过施用有效量的VRAC调节剂使癌细胞对抗癌治疗敏感的方法。

背景

癌症对我们的社会来说是一个压倒性的负担，2014年诊断出大约1400万新的癌症病例。尽管引入了许多新的治疗方式/选择，但是对施加的治疗的先天性(de novo)或获得性耐受仍然代表了癌症死亡的主要原因。

体积调节性阴离子通道(VRAC)存在于大多数哺乳动物细胞中。VRAC的一个重要功能是细胞体积调节。当细胞在低渗溶液中膨胀时，这些通道被激活，并且氯离子与钾离子(经由钾通道)和水并行地流出细胞，从而恢复原始细胞体积。

能够阻断VRAC活性的化合物在Helix等人,J.Membrane Biol.196(2003)中表征。例如，NS3728(Endovion；SCO-101)是强效口服活性VRAC阻断剂。

WO 98/47879和WO 00/24707公开了VRAC调节剂，包括NS3728，以及它们在治疗镰状细胞性贫血中的用途。

WO 2004/012733公开了VRAC调节剂，包括NS3728，以及它们在治疗对抗血管生成疗法特别是抗转移治疗有响应的疾病中的用途。

先前的研究已经表明VRAC在癌细胞经历细胞凋亡的能力中的作用，并且已经显示NS3728在体外抑制顺铂介导的细胞凋亡(Poulsen等人,Am J Physiol Cell Physiol,2010；等人,Am J Physiol Cell Physiol,2016；Planells_Cases,R.等人,EMBOJ.,2015)。

转移性结肠直肠癌(mCRC)的化疗治疗通常基于抗代谢物药物5-氟尿嘧啶(5FU)联合DNA结合剂奥沙利铂(例如FOLFOX方案)或拓扑异构酶I抑制剂伊立替康(例如FOLFIRI方案)并且通常与生物治疗(例如，EGFR靶向药物或抗血管生成药物)联合施用。尽管这些联合方案具有功效，其已经显著增加了mCRC患者的响应率和存活率(Cunningham等人,2010；Gallagher和Kemeny,2010)，但只有30-50％的经过治疗的患者对这两种联合疗法之一表现出客观响应，并且尽管经过化疗治疗，癌症进展仍然是一种常见的结果(Gallagher和Kemeny,2010；Goldberg等人,2004)。更糟糕的是，在先FOLFIRI治疗的患者对二线化疗治疗mCRC FOLFOX的客观响应率降低至10-20％，反之亦然，并且几乎不存在对三线治疗的客观响应。因此很明显，先天性(先已存在)或获得性耐药性构成了mCRC管理中的主要问题。在讨论原发性CRC时可以得出类似的结论，其中大部分(30-40％)的接受辅助化疗(最常见的是FOLFOX或XELOX)的III期患者将在化疗后出现疾病复发。

乳腺癌(BC)是一种异质性疾病，其也反映在对各种类型的化疗的异质性响应模式。在BC的辅助治疗中，最常用的药物是细胞毒性药物，包括蒽环类药物(拓扑异构酶2抑制剂)和紫杉烷类。这些药物最常与环磷酰胺一起施用。对于具有雌激素受体阳性BC的患者，辅助治疗最通常包括抗雌激素类，如芳香化酶抑制剂、雌激素受体拮抗剂(他莫昔芬和氟维司群)。然而，接受辅助或新辅助全身性抗癌治疗的患者中大约18-20％将经历疾病复发。在患有转移性BC(mBC)的患者中，对全身性疗法的响应率范围从一线治疗的60％在达到3线至4线治疗时迅速降低至20-25％。这些数字清楚地表明，高度的先天性耐受和获得性耐受导致疾病进展和每年数千名妇女死亡。

因此，用于治疗癌症特别是耐药性癌症的新药物和药物组合的鉴定、表征和临床前和临床验证构成了高度得不到满足的医学需求。

发明内容