[发明专利]一种激酶抑制剂的晶体盐形式

说明书

本发明涉及有机化合物化学、药理学和医学，并且涉及使用2,2‑二甲基‑6‑((4‑((3,4,5‑三甲氧基苯基)氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)氨基)‑2H‑吡啶并[3,2‑b][1,4]噁嗪‑3(4H)‑酮的新盐形式预防和治疗与骨和/或软骨代谢紊乱有关的人和动物中的肌肉骨骼疾病，特别是骨质疏松症、骨关节炎和骨软骨病这些肌肉骨骼疾病。所述化合物与4‑甲基苯磺酸的盐：包括其水合物、溶剂化物以及所述盐、水合物和溶剂化物的多晶型变体，其特征在于在抑制Src‑家族激酶和Syk激酶和其它有治疗意义的激酶时，具有可接受的药代动力学参数以及增强的疗效。本发明还包括药物组合物，其含有治疗有效量的根据本发明的盐。

技术领域

本发明涉及有机化合物化学、药理学和医学，即涉及化合物的盐形式及其晶体(多晶型)形式，其有前景用于治疗与骨和/或软骨代谢紊乱有关的肌肉骨骼疾病，特别是骨质疏松症、骨关节炎和骨软骨病。

背景技术

骨质疏松症、骨关节炎和骨软骨病等肌肉骨骼疾病发病率增加的问题变得日益重要。许多关于这个主题的出版物都反映了这一点。尽管不同领域的专家正在努力，这个问题仍远未得到解决。

骨质疏松症是最常见的人类骨骼疾病。这是一种慢性全身性疾病，其特征在于骨量降低和骨组织微结构逐步恶化，这能导致降低骨强度和增加病理性骨折的风险。现在，骨质疏松症分为两种基本类型，即原发性和继发性。用于骨质疏松症治疗的药物是骨再吸收抑制剂(雌激素、选择性雌激素受体调节剂、选择性组织雌激素活性调节剂、降钙素、双膦酸盐类和其它药物(奥当卡替、狄诺塞麦等))；成骨刺激剂(氟化物、生长激素、合成代谢类固醇、雄激素)；多功能药物(雷尼酸锶、麦角钙化醇的活性代谢产物、骨胶原-羟基磷灰石化合物)。

尽管批准的药物范围广泛，但骨质疏松症治疗的问题仍然是热门话题。长期用药引发的严重不良反应和对长期治疗依从性差是现有治疗的主要缺点。

骨关节炎(OA)被认为是器官损害，即，当病理过程涉及所有关节成分：软骨、软骨下骨板、滑液膜、韧带、囊和肌肉时的整个关节紊乱。

骨关节炎的治疗仍在寻求解决疾病症状，即，缓解疼痛、改善关节功能并遏制病理发展。通过许多指南中列出的非药理学方法和药理学方法的结合实现了症状疗效。在大多数情况下，现有的治疗方法不能实现关节组织再生、病理发展的遏制或至少疾病发展的长期和稳定减缓。

因此，我们需要开发新的用于与骨和/或软骨代谢紊乱相关的肌肉骨骼疾病(如骨质疏松症、骨关节炎和骨软骨病)的有效药物以及其它治疗方法。细胞内信号通路的调节被认为是最引人兴趣的趋势之一。

蛋白激酶是用于调节关键细胞过程的至关重要的蛋白家族；这些蛋白质的活性紊乱可导致各种疾病。治疗与蛋白激酶的异常活性相关的疾病的有前景的方法是使用低分子量化合物来抑制其活性。批准用于临床实践的此类抑制剂的实例是：伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、舒尼替尼、索拉非尼、拉帕替尼、吉非替尼、厄洛替尼、克唑替尼。许多为激酶抑制剂的候选药物正处于临床试验阶段或临床前阶段。

c-Src激酶(原癌基因酪氨酸-蛋白激酶)是一种参与胚胎发生和细胞生长过程的非受体酪氨酸激酶。在各种体外模型中，已证明c-Src激酶的抑制阻断了肌动蛋白环形成并防止破骨细胞介导的骨破坏。此外，c-Src激酶参与导致与异常软骨代谢相关的软骨细胞中肥大变化的信号通路，这是与该组织中的营养不良性变性过程相关的疾病的特征。