[发明专利]包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验及评价方法

说明书

本发明涉及包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验方法、包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的评价方法以及包含水难溶性药物的聚合物胶束组合物。

技术领域

本发明涉及包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验方法、包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的评价方法以及包含水难溶性药物的聚合物胶束组合物。

背景技术

水难溶性药物的释放试验方法需要有生物相关性(biorelevant)，并且应以与在体内(in vivo)施用形态的药物释放相同的机制测量体外(in vitro)药物的释放。此外，这种试验方法还应能够区分“好的”批次和“坏的”批次之间的差异，这意味着这种方法应能够检测出可对药物的释放产生影响的产品内部的变化。

对于测量在体外从胶束中释放的合适的装置的开发逐渐受到关注。此时，释放介质的选择及搅拌等附加的考虑事项也不容忽视。与典型的模拟胃肠道的pH的口服施用形态的释放介质相比，用于胶束施用形态的释放介质的选择不仅根据剂型的施用部位而变化，还根据其作用的部位而变化，因此模拟体内条件并不容易。通常，释放介质基于药物的溶解度及稳定性、分析的敏感度及所使用的方法来选择。虽然优选保持漏槽条件(sinkcondition)，但是也有采用非漏槽条件的情况。此外，搅拌(agitation)是在体外释放研究中为了防止分散相的凝集而频繁使用的重要的工序条件。但是，搅拌所产生的动态条件依赖于所使用的装置。并且，采样及缓冲液交替(整体或部分)的技术也取决于所使用的体外方法的类型。

因此，存在如下需求，即，能够再现体内条件的同时，能够检测对药物的释放产生影响的产品质量的差异的从胶束制剂的水难溶性药物的体外释放试验至质量评价的新方法。

发明内容

要解决的技术问题

本发明的目的在于提供包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验方法，其不仅能够反映体内释放机制，还能够评价药物产品的质量。

但是，本发明所要解决的问题并不受限于以上提及的问题，就未提及的其它问题而言，通常的技术人员可以根据以下的记载明确地理解。

技术方案

本发明的第一方面可以提供包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的体外释放试验方法，其包括以下步骤：1)在含有白蛋白的水性介质中加入经过依次稀释的水难溶性药物的有机溶液，并从其中去除沉淀的水难溶性药物和白蛋白，从而制备标准溶液；2)在含有白蛋白的水性介质中加入包含水难溶性药物的聚合物胶束制剂的水溶液，从而制备释放溶液，然后从其中去除沉淀的水难溶性药物和白蛋白，从而制备样品溶液；3)用高效液相色谱法(HPLC)分别对步骤1)的标准溶液和步骤2)的样品溶液进行分析；以及4)根据下述数学式1求出水难溶性药物的释放率(％)，所述聚合物胶束制剂为水难溶性药物封装在由包含亲水性嵌段(A)和疏水性嵌段(B)的两亲性嵌段共聚物形成的聚合物胶束中的聚合物胶束制剂。

[数学式1]

水难溶性药物的释放率(％)＝水难溶性药物的沉淀率(％)＝(初期样品溶液的水难溶性药物的浓度-在时间t的样品溶液的水难溶性药物的浓度)/初期样品溶液的水难溶性药物的浓度×100＝(A₀-A_t)/A₀×100

A₀＝初期样品溶液的水难溶性药物的峰面积/标准溶液的水难溶性药物的峰面积×标准溶液的水难溶性药物的浓度×稀释倍数×释放溶液的体积

A_t＝在时间t的样品溶液的水难溶性药物的峰面积/标准溶液的水难溶性药物的峰面积×标准溶液的水难溶性药物的浓度×稀释倍数×释放溶液的体积