[发明专利]用于治疗癌症的PD-l拮抗剂和RAF抑制剂的组合

说明书

本申请公开了用于预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的药物组合，其中所述药物组合展现出协同功效。所述药物组合包含针对PD‑1的人源化拮抗剂单克隆抗体和RAF抑制剂。本申请还公开了用于在受试者中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的针对PD‑1的人源化拮抗剂单克隆抗体和治疗有效量的RAF抑制剂。

本申请要求国际申请PCT/CN2016/088591的优先权，通过引用将其全部内容并入本申请。

技术领域

本申请公开了用于预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的药物组合，其中所述药物组合展现出协同功效。所述药物组合包含针对PD-1的人源化拮抗剂单克隆抗体和RAF抑制剂。本申请还公开了用于在受试者中预防癌症、延缓癌症进展或治疗癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的针对PD-1的人源化拮抗剂单克隆抗体和治疗有效量的RAF抑制剂。

背景技术

由RAS-RAF-MEK-ERK激酶级联构成的丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号传导途径是调节多种细胞活性诸如细胞存活、生长、分化和增殖的关键信号转导途径之一。通常在人类癌症中观察到导致MAPK途径组成性活化的遗传畸变。已在多种人类恶性肿瘤中检测到致癌性B-Raf突变，其中V600E突变占至少90％。选择性靶向于突变的B-Raf的抑制剂诸如威罗菲尼(vemurafenib)和达拉菲尼(dabrafenib)已实现高响应率并被FDA批准用于治疗携带B-Raf^V600E的黑素瘤患者。先前的研究表明B-Raf靶向疗法可增加抗原表达，降低肿瘤微环境中的免疫抑制因子并改善T效应细胞向肿瘤的归巢。因此，选择性B-Raf抑制剂被认为具有免疫增敏性质并可与免疫疗法联用以在治疗癌症中实现较持久的疾病控制/响应。

程序性死亡1蛋白(PD-1、Pdcd-1或CD279)是一种与CD28/CTLA4共刺激/抑制受体家族相关的55KD受体蛋白(Blank等人,2005Cancer Immunol Immunother 54:307-314)。全长PD-1含有288个氨基酸残基(NCBI登录号:NP_005009)。它的细胞外结构域由氨基酸残基1-167构成且胞质C末端尾部包含残基191-288，其具有两个假设的免疫调节基序即一个基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM；Vivier等人,1997Immunol Today 18:286-291)和一个免疫受体酪氨酸切换基序(ITSM；Chemnitz等人,2004J Immunol 173:945-954)。

已鉴定了两种与序列相关的配体即PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)与PD-1特异性相互作用，由此诱导细胞内信号转导，其抑制由CD3和CD28介导的T细胞活化(Riley,2009Immunol Rev 229:114-125)，这又减弱T细胞活性，例如减少细胞增殖、IL-2和IFN-γ分泌及其它生长因子和细胞因子分泌。

经常在诸如T细胞、B细胞、单核细胞和天然杀伤(NK)细胞的免疫细胞中发现PD-1的表达。其很少在诸如肌肉、上皮、神经元组织等的其它人类组织中表达。另外，高水平的PD-1表达常常与免疫细胞的活化相关。例如，当人T细胞系Jurkat通过植物血凝素(PHA)或佛波醇酯(12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯或TPA)来活化时，在Western印迹中可见PD-1表达的上调(Vibharka等人,1997Exp Cell Res 232:25-28)。当通过抗CD3抗体进行刺激时，在经刺激的鼠类T和B淋巴细胞及原代人类CD4⁺T细胞中观察到相同的现象(Agata等人,1996Int Immunol 8:765-772；Bennett等人,2003J Immunol 170:711-118)。PD-1表达在刺激T效应细胞后的增加再次使活化的T效应细胞趋向于耗竭和减少免疫活性。因此，由PD-1介导的抑制信号在免疫耐受中发挥重要作用(Bour-Jordan等人,2011Immunol Rev 241:180-205)。