[发明专利]包含血管破坏剂的用于治疗肝癌的组合物

说明书

本发明提供用于治疗或辅助治疗肝癌的组合物，其包含(S)‑N‑(4‑(3‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑4‑(3,4,5‑三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑‑2‑基)‑2‑氨基‑3‑甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐。本公开的组合物表现出优异的治疗肝癌的效果。

技术领域

本公开涉及用于治疗肝癌的组合，其包含血管破坏剂(VDA)，以及使用其治疗肝癌的方法。

背景技术

肝癌是一种预后不良的恶性肿瘤，在癌症死亡原因中，在韩国排名第二，在世界排名第三。70％或更多的肝癌患者不可能进行根治性手术，即使肝癌患者接受根治性切除，5年内其他区域癌症复发的概率也是50％或更多。此外，晚期肝癌对全身抗癌治疗有反应的可能性非常低(10％或更低)。

血管破坏剂(VDA)旨在通过选择性地破坏血管内皮细胞的细胞骨架中的微管来快速和选择性地破坏已建立的肿瘤血管，并且可以在肿瘤的中心区域诱导缺血性坏死。因此，使用血管破坏剂(VDA)破坏血管的方法最近作为新的抗癌策略受到关注。因此，申请人开发了下述式I化合物用作血管破坏剂(国际专利公开号WO 2009-119980)。

式I

式I化合物是具有双重机制的微管蛋白聚合抑制剂：通过微管不稳定作用快速破坏已存在的肿瘤血管；和细胞周期阻滞导致细胞凋亡。然而，当单独使用血管破坏剂(VDA)(包括式1化合物)治疗时，存在肿瘤可能从活的边缘迅速再生，从而降低这些药剂的治疗可用性的问题。

因此，本发明人进行了广泛的研究以提供能够通过解决肿瘤再生问题同时利用血管破坏剂作为抗癌剂来治疗肝癌(恶性肿瘤)的组合物和治疗方法。

公开

技术问题

本公开的目的是提供用于治疗或辅助治疗肝癌的组合物，其包含血管破坏剂(VDA)。

本公开的另一个目的是提供用于治疗肝癌的组合，其包含血管破坏剂(VDA)和索拉非尼。

本公开的另一个目的是提供用于化学栓塞(chemoembolization)的组合物，其包含血管破坏剂(VDA)。

针对技术问题的技术方案

本发明人为实现上述目的做了大量努力，结果开发了用于治疗或辅助治疗肝癌的药物组合物，其包含血管破坏剂(VDA)。

在本发明中，用作血管破坏剂的化合物是由下式1表示的(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5)-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺或其药学上可接受的盐：

式1

在本公开中，术语“药学上可接受的盐”意指通常用于制药领域的盐。药学上可接受的盐的实例包括与无机离子如钙、钾、钠或镁形成的盐；与无机酸如盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、碘酸、高氯酸或硫酸形成的盐；与有机酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、戊二酸、葡萄糖醛酸、天冬氨酸、抗坏血酸、碳酸或香草酸形成的盐；与磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸形成的盐；与氨基酸如甘氨酸、精氨酸或赖氨酸形成的盐；与胺如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶形成的盐，但本发明中使用的盐的范围不限于这些列出的盐。

在本发明中，(S)-N-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-4-(3,4,5-三甲氧基苯甲酰基)苯基)噻唑的盐-2-基)-2-氨基-3-甲基丁酰胺可以是盐酸盐。