[发明专利]作为γ-分泌酶调节剂的三唑并吡啶类化合物

说明书

本发明涉及式(I)的化合物，其中HetAr是五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子；R¹是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；R²是被卤素取代的低级烷基；R³是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；Y是(A)或(B)；R⁴是低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或CN；或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。所述化合物可以用于治疗阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(HCHWA‑D)、多发性脑梗塞痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合征。

本发明涉及式I的化合物

其中

HetAr是五元或六元杂芳基，所述杂芳基含有一个、两个或三个选自N、O或S的杂原子；

R¹是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、卤素或低级烷氧基；

R²是被卤素取代的低级烷基；

R³是氢、被卤素取代的低级烷基、低级烷基或被羟基取代的低级烷基；

Y是

R4是低级烷氧基、被卤素取代的低级烷氧基或CN；

或涉及其药物活性酸加成盐、其外消旋混合物或它的相应的对映体和/或光学异构体和/或立体异构体。

目前已经发现，本发明的式I的化合物是γ-分泌酶的调节剂，并因此，它们可以用于治疗或预防与β淀粉样蛋白在脑部的沉积相关的疾病，尤其是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)，以及其他疾病如脑淀粉样血管病(cerebral amyloid angiopathy)、荷兰型遗传性脑出血伴淀粉样变性(hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis Dutch-type)(HCHWA-D)、多发性脑梗塞痴呆(multi-infarct dementia)、拳击手痴呆(dementiapugilistica)和唐氏综合征(Down syndrome)。

阿尔茨海默病(AD)是造成老年痴呆的最常见的原因。病理学上，AD表征为脑部中淀粉样蛋白在胞外斑块和细胞内神经原纤维缠结中的沉积。淀粉样斑块主要由淀粉样肽(Aβ肽)组成，淀粉样肽来源自β-淀粉样前体蛋白(APP)，通过一系列蛋白水解剪切步骤得到。已经鉴定了若干形式的APP，其中最丰富的是氨基酸长度为695、751和770的蛋白质。它们都是由单个基因通过差别剪接产生的。Aβ肽来源于APP的相同结构域。

通过被称为β-分泌酶和γ-分泌酶的两个蛋白水解酶的相继作用，Aβ肽产生自APP。β-分泌酶首先剪切正好在跨膜结构域(TM)外的APP的胞外结构域从而产生APP的C端片段(CTFβ)，其包含TM-和胞质结构域。CTFβ是γ-分泌酶的底物，γ-分泌酶在TM内的若个相邻位置处剪切从而产生Aβ肽以及胞质片段。由γ-分泌酶介导的多种蛋白水解剪切产生具有不同链长度的Aβ肽，例如Aβ38、Aβ40和Aβ42。后者被认为是更致病的淀粉样肽，原因在于其强烈倾向于形成神经毒性聚集体。