[发明专利]过继细胞转移与溶瘤病毒组合疗法

说明书

本发明描述了一种治疗癌症的方法，包括过继转移肿瘤抗原特异性CD8+T细胞和靶向相同抗原的溶瘤病毒疫苗。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年6月24日提交的美国临时专利申请62/354,506号的权益，通过引用将其全部公开内容合并至本文中。

发明领域

本申请涉及癌症的组合免疫治疗方法。

发明背景

癌症和常规癌症治疗剂目前造成很大的社会经济负担，表现在精神/身体压力、失去生命和增加的医疗保健成本方面。常规疗法显示出一些有益的临床结果，但具有往往会降低患者的生活质量的有害副作用[1]。需要更有效的癌症疗法，其具有更少和更轻的有害副作用。

众所周知，免疫系统可以有效地消除恶性肿瘤，而免疫疗法代表了一种有前景的癌症替代疗法[2]。

免疫细胞(例如对肿瘤相关抗原(TAA)具有特异性的T细胞)具有摧毁肿瘤的潜力。由于天然肿瘤细胞更新或通过施用治疗性疫苗，可以在癌症患者中诱导这些细胞。但是，当这些细胞渗入肿瘤时经常被证明是无效的，并且它们通常表现出耗尽的(exhausted)和/或功能失调的表型，并且由于肿瘤诱导的局部免疫抑制而缺乏减少或破坏肿瘤所必需的细胞溶解功能[3-5]。因此，免疫抑制性肿瘤环境仍然是阻碍常规癌症免疫治疗剂诱导的反应的重要障碍。

基于检查点抑制剂的疗法已被用来减轻对肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的抑制性信号传导并激活内源性抗肿瘤反应[6,7]。检查点抑制剂在临床试验中已显示出疗效，但未在所有治疗的受试者中均观察到反应[8]。检查点抑制剂治疗依赖于既有的TAA特异性T细胞的活化，但一些患者没有足够的既有TAA特异性T细胞以在治疗诱导的再激活后导致肿瘤完全消退[9,10]。

TAA特异性T细胞的过继细胞转移(ACT)是用于治疗恶性肿瘤的检查点抑制剂疗法的优异替代方案(见综述[11])。ACT用从癌症患者分离并离体生长的肿瘤反应性T细胞进行。当从肿瘤施加的免疫抑制环境中移除后，这些细胞在转移回患者之前被激活并增殖至高数量。实质上，离体培养将少量具有很少或没有细胞溶解活性的功能失调的T细胞转化为数十亿个能够有效归巢和破坏同源肿瘤细胞的全功能T细胞。ACT的淋巴细胞来源于包括外周血单核细胞(PBMC)和TIL在内的一系列来源。ACT是灵活的，因为它可以利用通过其天然受体识别TAA的淋巴细胞，或者淋巴细胞可以通过用编码TAA特异性T细胞受体(TCR)或嵌合抗原受体(CAR)的转基因转导来修饰[12,13]。

临床证据表明ACT在非实体癌(如B细胞淋巴瘤)中具有良好的抗肿瘤功效。 事实上，人乳头瘤病毒反应性T细胞的输注也可以诱导HPV阳性转移性宫颈癌的消退[14]。该策略正在扩展至靶向非病毒肿瘤相关抗原，但仍有待改善以提高肿瘤浸润和实体瘤消退。

先前涉及ACT的工作已经表明，ACT的治愈潜力要求转移的细胞以足够的量和长期持久性渗入肿瘤才能杀死所有恶性细胞。临床证据表明，这些要求可以通过高剂量的过继转移的细胞(数十亿)来实现，这些细胞具有维持复制能力的最小分化表型[15]。但是，这两个目标相互冲突；产生高剂量的T细胞需要大量的体外扩增，这也会导致T细胞的终末分化和复制衰老[16]。实际上，常规ACT疗法使用终末分化的效应T细胞，并且需要对患者进行预先放疗或化疗以耗竭淋巴细胞群并允许更好地移植需要输注的数十亿细胞[17,18]。此外，需要进行IL2治疗，以维持输注细胞的持久性和活化[19]。