[发明专利]过继细胞转移与溶瘤病毒组合疗法

权利要求书

1.用于治疗有此需要的受试者的癌症的组合疗法，其包括(i)向受试者施用包含CD8+T细胞群的过继细胞治疗剂(ACT)，其中至少约50％、优选至少约60％或至少约70％的CD8+T细胞显示中枢记忆表型并且对所述癌症表达的肿瘤抗原具有特异性，并且(ii)随后向受试者施用表达所述肿瘤抗原的复制性溶瘤病毒(OV)疫苗，优选溶瘤弹状病毒或痘苗病毒。

2.根据权利要求1所述的组合疗法，其中所述CD8+ T细胞群是通过以下方法制备的：离体培养具有与所述受试者组织相容性表型的肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)或外周血单核细胞(PBMC)、更优选自体PBMC，所述离体培养在存在IL-21组合物、所述肿瘤抗原和抗原呈递细胞(APC)的情况下进行以富集和编程抗原特异性CD8+ T细胞，然后是包含抗CD3抗体和抗CD28抗体和IL2的快速扩增方案(REP)。

3.根据权利要求1的组合疗法，其中CD8+ T细胞群是通过以下方法制备的：在存在所述肿瘤抗原、APC和包含IL21、IL15和雷帕霉素或基本上由IL21、IL15和雷帕霉素组成的组合物的情况下体外培养PBMC或TIL，优选培养约一至三周，或至少约一周，或至少约两周，或至少约三周，任选地随后在包含IL21、IL15和雷帕霉素的组合物或基本上由IL21、IL15和雷帕霉素组成的组合物中，且在不存在所述肿瘤抗原和APC的情况下，离体培养PBMC或TIL优选约一周，以富集和编程抗原特异性CD8+ T细胞。

4.根据权利要求3的组合疗法，其中包含IL21、IL15和雷帕霉素的组合为或基本上由IL21、IL15和雷帕霉素组成的组合物不包含IL2。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合疗法，其中通过用对所述肿瘤抗原特异性的重组T细胞受体(TCR)或CAR转导PBMC并离体培养转导的PBMC来产生CD8+ T细胞群。

6.根据权利要求2至5中任一项所述的组合疗法，其中所述CD8+ T细胞群通过离体培养CD25耗竭的PBMC产生。

7.根据权利要求3至6中任一项所述的组合疗法，其中IL21和IL15以约1ng/ml至约20ng/ml，优选约10ng/ml的浓度存在，并且雷帕霉素以约10ng/ml至约30ng/ml，优选约20ng/ml的浓度存在。

8.根据权利要求2至7中任一项所述的组合疗法，其中用于抗原特异性T细胞富集和编程的PBMC或TIL的离体培养之后是所述细胞在培养物中的离体扩增，优选在包含抗CD3抗体和抗CD28抗体和IL2的组合物中离体扩增，优选扩增至少一周至至少四周，其中在离体培养后不进行T细胞纯化步骤(例如细胞分选)。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合疗法，其中所述受试者未施用IL-2。

10.根据权利要求1-9中任一项的组合疗法，其中所述复制型溶瘤病毒是弹状病毒，优选是水泡病毒。

11.根据权利要求10的组合疗法，其中所述弹状病毒是重组或野生型Maraba病毒，优选Maraba MG1，或重组或野生型VSV，优选VSVdelta51。

12.根据权利要求10或11的组合疗法，其中所述弹状病毒通过血管内、优选静脉内给药于受试者。

13.根据权利要求1至9中任一项所述的组合疗法，其中所述复制型溶瘤病毒是野生型或重组痘苗病毒。

14.根据权利要求13的组合疗法，其中所述痘苗病毒是Wyeth株、Western Reserve株或Copenhagen株，优选具有胸苷激酶缺失和/或痘苗病毒生长因子基因缺失。