[发明专利]作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物

说明书

本发明公开了一类作为c‑MET抑制剂的吡啶酮类化合物，具体公开了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐。

技术领域

本发明涉及一类作为c-MET抑制剂的吡啶酮类化合物，具体公开了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

背景技术

原癌基因Met编码的c-Met是一种具有高度结合性的受体酪氨酸激酶，属于RON亚族，是散射因子或肝细胞生长因子(HGF)唯一已知的受体。c-Met蛋白是由50kD的α亚基和145kD的β亚基通过二硫键相连的异二聚体，分为胞外域和胞内域。胞外域包含有3个功能不同的结构域：覆盖整个α链和部分β链的N-端配体结合域(SEMA区域)、有4个保守二硫键的胱氨酸富集区域、以及免疫球蛋白样结构域。胞内域同样由3个调控区域组成：有Tyr1003磷酸化位点的近膜结构域、有Tyr1234和Tyr1235磷酸化位点的酪氨酸激酶催化结构域、以及有Tyr1349和Tyr1356结合酪氨酸的C-端多功能结合区域

HGF与c-Met胞外域结合后，诱导c-Met发生磷酸化，在C-端多功能区域募集多种细胞间质因子，如GAB1(生长因子受体结合蛋白-1)、GAB2(生长因子受体结合蛋白-2)等，进一步吸引SHP2、PI3K等分子结合在此，由此激活RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT通路等，从而调控着细胞的生长、迁移、增殖和存活。c-Met通路异常会诱发肿瘤的发生和转移，在多种人类恶性肿瘤如膀胱癌、胃癌、肺癌、乳腺癌中发现异常高水平表达的c-Met。此外，c-Met还与肿瘤对多种激酶抑制剂的耐药性相关。

c-Met和多种膜受体之间存在相互作用(crosstalk)，构成了复杂的网络体系。c-Met和黏附受体CD44之间的相互作用，放大了信号肽的应答作用；与脑蛋白受体从蛋白的相互作用激活了非依赖配体HGF的c-Met，增强了侵袭作用；与促凋亡受体FAS之间的相互作用加快了细胞凋亡；与多种受体酪氨酸激酶如EGFR、VEGFR等的作用使得彼此间激活受到调控，血管生成过程受到影响。c-Met与这些膜受体之间的相互作用促进了肿瘤的发生和转移，诱导产生耐药性。

转录因子HIF-1α是肿瘤细胞适应低氧环境压力的主要调节因子。VEGFR抑制剂在治疗初期造成肿瘤缺氧，在低氧环境中，HIF-1α上调c-Met水平，c-Met浓度的增加促进肿瘤细胞转移，使得肿瘤区域性扩张或转移，造成肿瘤逃离氧气缺乏环境，建立更具侵袭性和生长能力的克隆体系。肿瘤对EGF R抑制剂产生耐药性的原因可能与配体HGF水平上调相关。在4％～20％对吉非替尼和厄洛替尼耐药的非小细胞肺癌患者中检测到了c-Met的扩增，HGF通过GAB1调节PI3K/AKT和ERK通路直接对EGFR激酶抑制剂产生耐药性。在BRAF突变的黑色素瘤细胞系中，研究人员发现HGF的上调对BRAF抑制剂ramurafenib的作用产生抵抗。因此，c-Met和膜受体间的相互作用诱导出现激酶靶点治疗的耐药性。

目前已上市的抗肿瘤药物较多，如烷化剂药物、抗代谢药物、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂等，但是大多由于毒性较大，病人不耐受。随着肿瘤分子生物学研究的深入，对肿瘤的发生发展的分子机制越来越清楚，分子靶向治疗多种恶性肿瘤受到了广泛的关注和高度重视。分子靶向药物具有选择性高、广谱有效，其安全性优于细胞毒性化疗药物，是目前肿瘤治疗领域发展的新方向。

目前针对c-Met通路的抗肿瘤治疗药物有两种：一种是抗HGF或c-Met的单克隆抗体；一种是针对c-Met的小分子抑制剂。在研的或已进入临床研究的c-Met小分子抑制剂有PF-2341066、EMD-1214063、XL-184或ARQ-197等。

其中，Tepotinib(EMD1214063)(WO2009006959，公开日2009.1.15)抗肿瘤活性最优，对多种c-MET高表达的肿瘤细胞有很强的抑制作用(c-MET酶活性IC50＝3.67nM，MHCC97H细胞IC50＝6.2nM)，目前已经进入临床II期研究阶段。